FASN発現およびde novo脂肪酸合成に対するカプサイシンの選択的標的は、HEPG2細胞のアポトーシスを引き起こすROS生成トリガーアポトーシスを介して媒介します

FASNを過剰発現する腫瘍細胞の脂肪酸シンターゼ（FASN）酵素活性をブロックすることにより、長鎖飽和脂肪酸（LCFA）の哺乳類de novo合成の阻害は、非腫瘍細胞に対して見かけの細胞毒性なしにアポトーシスを促進することができます。本研究の目的は、HEPG2細胞のカプサイシンのアポトーシスを誘導する脂肪酸合成経路に対するカプサイシンの強力な阻害効果に焦点を当てることを目的としています。新しいFASN阻害剤の供給源としてカプサイシンを使用することは、選択的抗がん療法としての可能な応用に関する新しい洞察を提供します。現在の発見は、カプサイシンがG0/G1相での細胞周期停止と同様にアポトーシスを促進したことを示した。アポトーシスの開始は、ミトコンドリア膜電位の散逸と相関していました（Δψm）。カプサイシンによるアポトーシス誘導は、de novo脂肪酸合成に対するその活性を低下させるFASNタンパク質発現の阻害によって媒介されました。FASNの発現は、カプサイシン投与後のアポトーシスを受けることに耐性がある正常な肝細胞よりもHepG2細胞の方が高かった。さらに、FASNの発現と活性に対するカプサイシンの阻害効果は、細胞内反応性酸素種（ROS）生成の増加によって媒介されることがわかった。CapsaicinによるHepG2細胞の治療は、ACCおよびAclyタンパク質の発現を変化させることができず、ACCおよびAclyはアポトーシスを誘発するカプサイシンの特定の標的ではないことを示唆しています。FASN阻害後のマロニル-CoAレベルの蓄積は、脂肪酸自体の剥離ではなく、ミトコンドリア依存性アポトーシス誘導の主要な原因を表しています。ここでは、ROS産生の増加とともにFASN発現の豊富さの変化なしに脂肪酸のレベルを低下させることにより、アポトーシス誘導を示すC75で同様の結果を得ました。まとめて、我々の結果は、カプサイシンがHEPG2細胞のFASNタンパク質を標的とすることにより、強力な抗癌特性を示すという新しい証拠を提供します。

The inhibition of the mammalian de novo synthesis of long-chain saturated fatty acids (LCFAs) by blocking the fatty acid synthase (FASN) enzyme activity in tumor cells that overexpress FASN can promote apoptosis, without apparent cytotoxic to non-tumor cells. The present study aimed to focus on the potent inhibitory effect of capsaicin on the fatty acid synthesis pathway inducing apoptosis of capsaicin in HepG2 cells. The use of capsaicin as a source for a new FASN inhibitor will provide new insight into its possible application as a selective anti-cancer therapy. The present findings showed that capsaicin promoted apoptosis as well as cell cycle arrest in the G0/G1 phase. The onset of apoptosis was correlated with a dissipation of mitochondrial membrane potential (ΔΨm). Apoptotic induction by capsaicin was mediated by inhibition of FASN protein expression which was accompanied by decreasing its activity on the de novo fatty acid synthesis. The expression of FASN was higher in HepG2 cells than in normal hepatocytes that were resistant to undergoing apoptosis following capsaicin administration. Moreover, the inhibitory effect of capsaicin on FASN expression and activity was found to be mediated by an increase of intracellular reactive oxygen species (ROS) generation. Treatment of HepG2 cells with capsaicin failed to alter ACC and ACLY protein expression, suggesting ACC and ACLY might not be the specific targets of capsaicin to induce apoptosis. An accumulation of malonyl-CoA level following FASN inhibition represented a major cause of mitochondrial-dependent apoptotic induction instead of deprivation of fatty acid per se. Here, we also obtained similar results with C75 that exhibited apoptosis induction by reducing the levels of fatty acid without any change in the abundance of FASN expression along with increasing ROS production. Collectively, our results provide novel evidence that capsaicin exhibits a potent anti-cancer property by targeting FASN protein in HepG2 cells.