骨格筋PGC-1α1はキヌレニン代謝を調節し、ストレス誘発性のうつ病に対する回復力を媒介します

うつ病は、世界中の何百万人もの人々の生活の質に大きな影響を与える衰弱状態です。運動は多くの患者の治療戦略として使用されますが、その有益な効果の根底にあるメカニズムは不明のままです。ここでは、運動トレーニングによって誘発される骨格筋PGC-1α1がキヌレニン代謝を変化させ、ストレス誘発性のうつ病から保護するメカニズムについて説明します。PGC-1α1-PPARα/Δ経路の活性化は、キヌレニンアミノトランスフェラーゼの骨格筋発現を増加させ、したがって、血液脳関門を通過できない代謝物であるキヌレニンのキヌレン酸への変換を促進します。血漿キヌレニンを減らすことで、うつ病に関連するストレス誘発性の変化から脳を保護し、慢性軽度ストレスまたは直接キヌレニン投与によって誘発されるうつ病に耐性のある骨格筋特異的PGC-1α1トランスジェニックマウスをレンダリングします。この研究では、血液脳関門を通過する必要なく、骨格筋のPGC-1α1-PPAR軸を標的とすることにより、うつ病の治療の治療手段を開きます。

Depression is a debilitating condition with a profound impact on quality of life for millions of people worldwide. Physical exercise is used as a treatment strategy for many patients, but the mechanisms that underlie its beneficial effects remain unknown. Here, we describe a mechanism by which skeletal muscle PGC-1α1 induced by exercise training changes kynurenine metabolism and protects from stress-induced depression. Activation of the PGC-1α1-PPARα/δ pathway increases skeletal muscle expression of kynurenine aminotransferases, thus enhancing the conversion of kynurenine into kynurenic acid, a metabolite unable to cross the blood-brain barrier. Reducing plasma kynurenine protects the brain from stress-induced changes associated with depression and renders skeletal muscle-specific PGC-1α1 transgenic mice resistant to depression induced by chronic mild stress or direct kynurenine administration. This study opens therapeutic avenues for the treatment of depression by targeting the PGC-1α1-PPAR axis in skeletal muscle, without the need to cross the blood-brain barrier.