ヒト胎盤細胞の多剤耐性トランスポーターに対するプロスタグランジンE2の効果

シクロオキシゲナーゼ（COX）-2の主要な産物であるプロスタグランジン（PG）E2は、妊娠中の母体胎児界面で免疫調節物質として作用します。胎盤に局在するEプロスタノイド（EP）受容体との相互作用を通じて生物学的機能を発揮します。COX-2/PGE2/EPシグナル経路の活性化は、ATP結合カセット（ABC）トランスポーター、多剤耐性タンパク質1 [P-糖タンパク質（PGP）の発現を変化させる可能性があります。遺伝子：ABCB1]、および乳がん抵抗性タンパク質（BCRP;遺伝子：ABCG2）は、細胞から薬物と生体異物を押し出すように機能します。胎盤では、ABCトランスポーターの発現におけるPGE2を介した変化が胎児の薬物曝露に影響を与える可能性があります。さらに、関与するシグナリングカスケードを理解することは、PGPおよびBCRP発現レベルの制御のための戦略につながる可能性があります。ヒト胎盤細胞におけるPGPおよびBCRPに対するPGE2シグナル伝達メカニズムの影響を決定しようとしました。PGE2で胎盤細胞を上方制御し、BCRP発現を上方制御し、蛍光基質Hoechst 33342の細胞蓄積を減少させた。EP受容体シグナル伝達は、転写因子の活性化をもたらし、BCRP発現に影響を与える可能性があります。PGE2は、活性化B活性化の核因子κ光鎖エンハンサーと活性化タンパク質1の増加を減少させましたが、これらの炎症性転写因子の化学的阻害はPGE2によるBCRPのアップレギュレーションを鈍らせませんでした。PGE2はPGP mRNAを減少させましたが、PGPの発現と機能は有意に変化しませんでした。全体として、これらの発見は、EP1およびEP3受容体シグナル伝達カスケードを介した胎盤BCRP発現のアップレギュレーションにおけるPGE2の可能な役割を示唆しています。

Prostaglandin (PG) E2, a major product of cyclooxygenase (COX)-2, acts as an immunomodulator at the maternal-fetal interface during pregnancy. It exerts biologic function through interaction with E-prostanoid (EP) receptors localized to the placenta. The activation of the COX-2/PGE2/EP signal pathway can alter the expression of the ATP-binding cassette (ABC) transporters, multidrug resistance protein 1 [P-glycoprotein (Pgp); gene: ABCB1], and breast cancer resistance protein (BCRP; gene: ABCG2), which function to extrude drugs and xenobiotics from cells. In the placenta, PGE2-mediated changes in ABC transporter expression could impact fetal drug exposure. Furthermore, understanding the signaling cascades involved could lead to strategies for the control of Pgp and BCRP expression levels. We sought to determine the impact of PGE2 signaling mechanisms on Pgp and BCRP in human placental cells. The treatment of placental cells with PGE2 up-regulated BCRP expression and resulted in decreased cellular accumulation of the fluorescent substrate Hoechst 33342. Inhibiting the EP1 and EP3 receptors with specific antagonists attenuated the increase in BCRP. EP receptor signaling results in activation of transcription factors, which can affect BCRP expression. Although PGE2 decreased nuclear factor κ-light chain-enhancer of activated B activation and increased activator protein 1, chemical inhibition of these inflammatory transcription factors did not blunt BCRP up-regulation by PGE2. Though PGE2 decreased Pgp mRNA, Pgp expression and function were not significantly altered. Overall, these findings suggest a possible role for PGE2 in the up-regulation of placental BCRP expression via EP1 and EP3 receptor signaling cascades.