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背景：タクロリムスは、腎臓移植後の免疫抑制剤として確立されています。シトクロムP450 3A5（CYP3A5）遺伝子の多型は、タクロリムスの用量要件に大きく寄与します。最近、CYP3A4*22がタクロリムス薬物動態（PK）にさらに影響を与えることが報告されました。さらに、さらに多型遺伝子があり、おそらくCYP3A活性に影響を与えます[妊娠中の受容体NR1I2、P450酸化還元酵素（POR）、およびペルオキシソームの増殖因子 - アクティベーター受容体アルファ（PPAR）]。2つの研究中心の安定した腎臓移植患者のタクロリムス維持用量とPKに対するこれらの遺伝子変異体の複合効果を調査することを目指しました。 方法：合計223人の白人患者（ドイツのコホート、136;デンマークコホート、87）が含まれ、CYP3A5（RS776746）、CYP3A4（RS35599367）、NR1I2（RS2276707）、NR1I2（RS2276707）、PPAR（RS2276707）、およびPPARA（RS2276707）、およびPPARA（RS2276707）、PPARA投与量とトラフ濃度/用量比は別々に考慮されました。包括的なPKパラメーターについては、サブセットが調査されました。 結果：タクロリムスの用量、トラフ濃度、およびトラフ濃度/用量比は、ドイツとデンマークのコホート間で差はありませんでした。CYP3A5*3およびCYP3A4*22は、ドイツ語と総コホートでのみ用量要件に貢献しました。両方のバリアントのホモ接合因子キャリアは4.8±3.1 mgを必要としましたが、野生型のキャリアには165％の平均タクロリムス用量（12.5±7.7 mg、p = 1.4×10）が必要でした。PK調査では、CYP3A5非発現因子のAUC12Hに対するCYP3A4遺伝子型の有意な影響のみが明らかになりました（P = 0.079、Power = 57％）。サンプル全体で、トラフ濃度/用量比の最終的な多重線形回帰モデルには、CYP3A5、CYP3A4、および年齢が含まれていました。タクロリムストラフ濃度/用量比の個人間変動の18.3％を説明しました（p = 8.8×10）。 結論：腎臓移植患者の臨床ケアには、治療薬の監視が不可欠です。しかし、CYP3A5とCYP3A4のジェノタイピングは、適切な免疫抑制剤の用量を適応させるための急速な用量発見を促進する可能性がありますが、他の遺伝的要因はほとんどまたはまったく効果しかありませんでした。
背景：タクロリムスは、腎臓移植後の免疫抑制剤として確立されています。シトクロムP450 3A5（CYP3A5）遺伝子の多型は、タクロリムスの用量要件に大きく寄与します。最近、CYP3A4*22がタクロリムス薬物動態（PK）にさらに影響を与えることが報告されました。さらに、さらに多型遺伝子があり、おそらくCYP3A活性に影響を与えます[妊娠中の受容体NR1I2、P450酸化還元酵素（POR）、およびペルオキシソームの増殖因子 - アクティベーター受容体アルファ（PPAR）]。2つの研究中心の安定した腎臓移植患者のタクロリムス維持用量とPKに対するこれらの遺伝子変異体の複合効果を調査することを目指しました。 方法：合計223人の白人患者（ドイツのコホート、136;デンマークコホート、87）が含まれ、CYP3A5（RS776746）、CYP3A4（RS35599367）、NR1I2（RS2276707）、NR1I2（RS2276707）、PPAR（RS2276707）、およびPPARA（RS2276707）、およびPPARA（RS2276707）、PPARA投与量とトラフ濃度/用量比は別々に考慮されました。包括的なPKパラメーターについては、サブセットが調査されました。 結果：タクロリムスの用量、トラフ濃度、およびトラフ濃度/用量比は、ドイツとデンマークのコホート間で差はありませんでした。CYP3A5*3およびCYP3A4*22は、ドイツ語と総コホートでのみ用量要件に貢献しました。両方のバリアントのホモ接合因子キャリアは4.8±3.1 mgを必要としましたが、野生型のキャリアには165％の平均タクロリムス用量（12.5±7.7 mg、p = 1.4×10）が必要でした。PK調査では、CYP3A5非発現因子のAUC12Hに対するCYP3A4遺伝子型の有意な影響のみが明らかになりました（P = 0.079、Power = 57％）。サンプル全体で、トラフ濃度/用量比の最終的な多重線形回帰モデルには、CYP3A5、CYP3A4、および年齢が含まれていました。タクロリムストラフ濃度/用量比の個人間変動の18.3％を説明しました（p = 8.8×10）。 結論：腎臓移植患者の臨床ケアには、治療薬の監視が不可欠です。しかし、CYP3A5とCYP3A4のジェノタイピングは、適切な免疫抑制剤の用量を適応させるための急速な用量発見を促進する可能性がありますが、他の遺伝的要因はほとんどまたはまったく効果しかありませんでした。
BACKGROUND: Tacrolimus is established as immunosuppressant after kidney transplantation. Polymorphism of the cytochrome P450 3A5 (CYP3A5) gene contributes significantly to tacrolimus dose requirements. Recently, CYP3A4*22 was reported to additionally affect tacrolimus pharmacokinetics (PK). In addition, there are further polymorphic genes, possibly influencing CYP3A activity [pregnane x receptor NR1I2, P450 oxidoreductase (POR), and peroxisome proliferator-activator receptor alpha (PPARA)]. We aimed to investigate combined effects of these gene variants on tacrolimus maintenance dose and PK in patients with stable kidney transplantation of 2 study centers. METHODS: A total of 223 white patients (German cohort, 136; Danish cohort, 87) was included and genotyped for CYP3A5 (rs776746), CYP3A4 (rs35599367), NR1I2 (rs2276707), POR (rs1057868), and PPARA (rs4253728). Dosage and trough concentration/dose ratios were considered separately. A subset was investigated for comprehensive PK parameters. RESULTS: Tacrolimus dose, trough concentration, and trough concentration/dose ratio did not differ between the German and Danish cohort. CYP3A5*3 and CYP3A4*22 contributed to dose requirements only in the German and in the total cohort. Homozygous carriers of both variants required 4.8 ± 3.1 mg, whereas carriers of the wild types required 165% higher mean tacrolimus doses (12.5 ± 7.7 mg, P = 1.4 × 10). The PK investigation revealed only nonsignificant impact of CYP3A4 genotypes on AUC12h in CYP3A5 nonexpressers (P = 0.079, power = 57%). For the entire sample, the final multiple linear regression model for trough concentration/dose ratio included CYP3A5, CYP3A4, and age. It explained 18.3% of the interindividual variability of tacrolimus trough concentration/dose ratios (P = 8.8 × 10). CONCLUSIONS: Therapeutic drug monitoring remains essential in clinical care of patients with kidney transplantation. Genotyping of CYP3A5 and CYP3A4, however, could facilitate rapid dose finding to adapt the appropriate immunosuppressant dose, whereas other genetic factors had only little or no effect.
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