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目的：視神経粉砕（NC）モデルにおける網膜神経節細胞（RGC）生存に対する新規Rhoキナーゼ（ROCK）阻害剤であるK-115の効果を調査する。さらに、in vivoおよびin vitroでのK-115の神経保護効果のメカニズムの詳細を決定するため。 方法：K-115およびFasudil（1 mg/kg/d）を含む岩阻害剤またはC57BL/6マウスに経口投与されました。次に、網膜神経節細胞死はNCで誘導されました。網膜神経節細胞の生存は、生存する逆行性標識細胞をカウントし、定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（QRT-PCR）でRGCマーカー発現を測定することにより評価されました。総酸化脂質レベルは、チオバルビツール酸反応物質（TBAR）アッセイで評価されました。反応性酸素種（ROS）レベルは、CellroxおよびFluorogoldとの共溶解により評価されました。遺伝子のNADPHオキシダーゼ（NOX）ファミリーの発現をQRT-PCRで評価しました。 結果：NC後のRGCの生存は、K-115で34±3％増加し、有意に保護効果がありました。さらに、THY-1.2およびRGCマーカーのQRT-PCR分析によって同様の効果が明らかになりました。酸化された脂質とROSのレベルも、NC後の時間とともに増加しました。脂質の酸化やROSの産生を含むNC誘導酸化ストレスは、K-115によって有意に減衰しました。さらに、NC誘発ROS生産経路に関与するNOX遺伝子ファミリー、特にNOX1の発現は、K-115によって劇的に減少しました。 結論：結果は、経口K-115投与によりRGCの死亡が遅れたことを示した。K-115はNOX1ダウンレギュレーションによって媒介される可能性がありますが、ROSの生産を直接抑制しないことがわかりました。我々の発見は、K-115が緑内障や他の神経変性疾患の神経保護治療に潜在的に使用されていることを示しています。
目的：視神経粉砕（NC）モデルにおける網膜神経節細胞（RGC）生存に対する新規Rhoキナーゼ（ROCK）阻害剤であるK-115の効果を調査する。さらに、in vivoおよびin vitroでのK-115の神経保護効果のメカニズムの詳細を決定するため。 方法：K-115およびFasudil（1 mg/kg/d）を含む岩阻害剤またはC57BL/6マウスに経口投与されました。次に、網膜神経節細胞死はNCで誘導されました。網膜神経節細胞の生存は、生存する逆行性標識細胞をカウントし、定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（QRT-PCR）でRGCマーカー発現を測定することにより評価されました。総酸化脂質レベルは、チオバルビツール酸反応物質（TBAR）アッセイで評価されました。反応性酸素種（ROS）レベルは、CellroxおよびFluorogoldとの共溶解により評価されました。遺伝子のNADPHオキシダーゼ（NOX）ファミリーの発現をQRT-PCRで評価しました。 結果：NC後のRGCの生存は、K-115で34±3％増加し、有意に保護効果がありました。さらに、THY-1.2およびRGCマーカーのQRT-PCR分析によって同様の効果が明らかになりました。酸化された脂質とROSのレベルも、NC後の時間とともに増加しました。脂質の酸化やROSの産生を含むNC誘導酸化ストレスは、K-115によって有意に減衰しました。さらに、NC誘発ROS生産経路に関与するNOX遺伝子ファミリー、特にNOX1の発現は、K-115によって劇的に減少しました。 結論：結果は、経口K-115投与によりRGCの死亡が遅れたことを示した。K-115はNOX1ダウンレギュレーションによって媒介される可能性がありますが、ROSの生産を直接抑制しないことがわかりました。我々の発見は、K-115が緑内障や他の神経変性疾患の神経保護治療に潜在的に使用されていることを示しています。
PURPOSE: To investigate the effect of K-115, a novel Rho kinase (ROCK) inhibitor, on retinal ganglion cell (RGC) survival in an optic nerve crush (NC) model. Additionally, to determine the details of the mechanism of K-115's neuroprotective effect in vivo and in vitro. METHODS: ROCK inhibitors, including K-115 and fasudil (1 mg/kg/d), or vehicle were administered orally to C57BL/6 mice. Retinal ganglion cell death was then induced with NC. Retinal ganglion cell survival was evaluated by counting surviving retrogradely labeled cells and measuring RGC marker expression with quantitative real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR). Total oxidized lipid levels were assessed with a thiobarbituric acid-reactive substances (TBARS) assay. Reactive oxygen species (ROS) levels were assessed by co-labeling with CellROX and Fluorogold. Expression of the NADPH oxidase (Nox) family of genes was evaluated with qRT-PCR. RESULTS: The survival of RGCs after NC was increased 34 ± 3% with K-115, a significantly protective effect. Moreover, a similar effect was revealed by the qRT-PCR analysis of Thy-1.2 and Brn3a, RGC markers. Levels of oxidized lipids and ROS also increased with time after NC. NC-induced oxidative stress, including oxidation of lipids and production of ROS, was significantly attenuated by K-115. Furthermore, expression of the Nox gene family, especially Nox1, which is involved in the NC-induced ROS production pathway, was dramatically reduced by K-115. CONCLUSIONS: The results indicated that oral K-115 administration delayed RGC death. Although K-115 may be mediated through Nox1 downregulation, we found that it did not suppress ROS production directly. Our findings show that K-115 has a potential use in neuroprotective treatment for glaucoma and other neurodegenerative diseases.
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