アテローム性動脈硬化のin vitroモデルとしての高血糖動脈乱れの流れニッチ

2型糖尿病は、心血管疾患のリスクを大幅に高めます。これは、主に正常内皮細胞（EC）機能に対する高血糖症状の悪影響に起因する可能性があります。大型血管と小さな血管の両方のECは、EC機能障害およびアテローム性動脈硬化性病変の形成に対する感受性を高める高血糖症の影響を受けます。流体せん断応力と流れパターンは、アテローム発生に重要な役割を果たします。病変は、流体の流れの挙動を「乱れた流れ」（すなわち、低せん断応力再循環および/または逆行流）に分類できる場所でのみ形成されます。乱れた流れの領域はアテローム性動脈硬化性心血管疾患の焦点であるため、高グルコースと乱れた流れ条件の組み合わせ効果は、高グルコース単独とはECSから著しく異なる反応を引き出すと仮定しました。仮説を検証するために、内皮細胞培養モデル（ECCM）を使用して、生理学的圧力とストレッチとともにin vivoで通常見られる「正常」および「乱れた」流量条件に関連する血管ニッチを確立しました。「正常」と「乱れた」流れの両方で、ヒト大動脈内皮細胞（HAEC）を高血糖条件にさらしました。我々の結果は、高血糖条件下で「正常」および「乱れた流れ」の条件下で培養された細胞間の表現型および機能マーカーの有意かつ定量化可能な違いを、「乱れた」流れ条件と併せてグルコースの上昇がEC機能障害の著しく高いレベルをもたらすことを示唆しています。したがって、ECCMは、基礎研究、創薬、スクリーニングおよび毒性研究のために、初期段階の高血糖症を誘発するアテローム性動脈硬化症を研究するための生理学的に関連するモデルとして使用できます。

Type 2 diabetes significantly elevates the risk of cardiovascular disease. This can be largely attributed to the adverse effects of hyperglycemic conditions on normal endothelial cell (EC) function. ECs in both large and small vessels are influenced by hyperglycemic conditions, which increase susceptibility to EC dysfunction and atherosclerotic lesion formation. Fluid shear stress and flow patterns play an essential role in atherogenesis: lesions form only at locations where fluid flow behavior can be classified as "disturbed flow" (i.e., low shear stress recirculation and/or retrograde flow). Since regions of disturbed flow are the focal points of atherosclerotic cardiovascular disease, we hypothesized that the combinatorial effects of high glucose and disturbed flow conditions elicit significantly different responses from ECs than high glucose alone. To validate our hypothesis, we used our endothelial cell culture model (ECCM) to establish vascular niches associated with "normal" and "disturbed" flow conditions typically seen in vivo along with physiological pressure and stretch. We subjected human aortic endothelial cells (HAECs) to hyperglycemic conditions under both "normal" and "disturbed" flow. Our results confirm significant and quantifiable differences in phenotypic and functional markers between cells cultured under conditions of "normal" and "disturbed flow" under hyperglycemic conditions suggesting that elevated glucose in conjunction with "disturbed" flow conditions results in significantly higher level of EC dysfunction. The ECCM can therefore be used as a physiologically relevant model to study early stage hyperglycemia induced atherosclerosis for basic research, drug discovery, and screening and toxicity studies.