Kaiso、CdKN1Aおよびアポトーシス遺伝子のp53を介した転写の重要な調節因子

遺伝毒性ストレス反応における未解決の問題は、誘導された調節タンパク質の同定と、これらが腫瘍抑制因子p53を活性化して適切な細胞応答を決定する方法です。転写因子Kaisoは、メチル化DNAへの結合後の転写を抑制するために以前に説明されました。この研究では、Kaisoがp53発現細胞のDNA損傷によって誘導され、p53-P300複合体と相互作用してp53 K320およびK382残基のアセチル化を増加させることを示していますが、K381アセチル化は減少します。さらに、この特定のアセチル化パターンを備えたP53は、DNA結合の増加を示し、CDKN1A（サイクリン依存性キナーゼ阻害剤1）およびさまざまなアポトーシス遺伝子の転写を活性化することにより、細胞周期停止とアポトーシスを強力に誘導します。同様に、Kaiso Koマウス胚性線維芽細胞では、p21とアポトーシス遺伝子発現のp53から促進の結合とアップレギュレーションが有意に損なわれます。したがって、カイソは、哺乳類細胞のさまざまな遺伝毒性ストレスに応答して、p53を介した細胞周期停止とアポトーシスの重要な調節因子である可能性があります。

An unresolved issue in genotoxic stress response is identification of induced regulatory proteins and how these activate tumor suppressor p53 to determine appropriate cell responses. Transcription factor KAISO was previously described to repress transcription following binding to methylated DNA. In this study, we show that KAISO is induced by DNA damage in p53-expressing cells and then interacts with the p53-p300 complex to increase acetylation of p53 K320 and K382 residues, although decreasing K381 acetylation. Moreover, the p53 with this particular acetylation pattern shows increased DNA binding and potently induces cell cycle arrest and apoptosis by activating transcription of CDKN1A (cyclin-dependent kinase inhibitor 1) and various apoptotic genes. Analogously, in Kaiso KO mouse embryonic fibroblast cells, p53-to-promoter binding and up-regulation of p21 and apoptosis gene expression is significantly compromised. KAISO may therefore be a critical regulator of p53-mediated cell cycle arrest and apoptosis in response to various genotoxic stresses in mammalian cells.