反応性代謝物陽性薬物候補の毒性を予測する

特異な薬物反応（IADR）のリスクを予測および定量化できないため、反応性代謝産物（RMS）はいくつかのIADRの病因の原因であると考えられているため、新しい化学物質内のRM形成の可能性は日常的に調べられます。反復設計により責任を排除または削減するという究極の目標。同様に、構造的アラートの回避は、薬物設計におけるほぼ標準的な慣行です。ただし、毒性リスクのスタンドアロン予測因子としての構造アラートおよび/またはRMスクリーニングツールの使用に関連する知覚される安全性の懸念は、過度に拡張される可能性があります。多数の販売された薬物はRMSを形成しますが、特異な毒性を引き起こしません。このレビュー記事では、創薬に適用される構造アラート/RM概念の批判を提示し、構造的アラートとRMを観察された毒性効果と結び付ける証拠を評価します。RM責任を負う薬物候補者の進歩を支援するための実用的なリスク緩和戦略についても議論されます。

Because of the inability to predict and quantify the risk of idiosyncratic adverse drug reactions (IADRs) and because reactive metabolites (RMs) are thought to be responsible for the pathogenesis of some IADRs, the potential for RM formation within new chemical entities is routinely examined with the ultimate goal of eliminating or reducing the liability through iterative design. Likewise, avoidance of structural alerts is almost a standard practice in drug design. However, the perceived safety concerns associated with the use of structural alerts and/or RM screening tools as standalone predictors of toxicity risks may be overexaggerated. Numerous marketed drugs form RMs but do not cause idiosyncratic toxicity. In this review article, we present a critique of the structural alert/RM concept as applied in drug discovery and evaluate the evidence linking structural alerts and RMs to observed toxic effects. Pragmatic risk mitigation strategies to aid the advancement of drug candidates that carry a RM liability are also discussed.