心不全におけるバイアスβ2-アドレナリン受容体シグナル伝達：病態生理学と創薬

身体は、血流の動的な要件に常に直面しています。心臓は、循環カテコールアミンレベルによって放出されるキューに基づいて心拍出量を調整することにより、これらの変化するニーズに対応することができます。心臓β-アドレナリン受容体は、GSタンパク質を介してカテコールアミン刺激によって生成されたシグナルを下流エフェクターに伝達し、心臓収縮性を高めます。心不全の間、心拍出量は身体のニーズを満たすには不十分です。カテコールアミンのレベルは高く、β-アドレナリン受容体は延期されます。延期されたβ1-アドレナリン受容器は、心毒性効果を誘導します。これは、β2-アドレナリン受容体媒介GIシグナル伝達の心臓保護効果によって打ち消される可能性があります。ただし、β2-アドレナリン受容体-GIシグナル伝達は、心筋細胞収縮に対するGSシグナル伝達の刺激効果を無効にし、心臓の抑制をさらに悪化させます。ここでは、心筋細胞におけるβ1-およびβ2-アドレナリン受容体とβ2-アドレナリン受容体とβ2-アドレンセプターを介したβ-アレスチンシグナル伝達の局在化に加えて、失敗した心臓におけるβ-アドレナリン受容体サブタイプシグナル伝達の機能型の機能型の特徴を議論し、Gi-Biasedβ2-アドレノク症のシグナル伝達の可能性のあるβ2-アドレノク症のシグナル伝達において、Gi-Biasedβ2-adrenoceasignisの合図であると結論付けています。心臓リモデリングにおける重要な役割。対照的に、β2-アドレナリン受容体GSシグナル伝達は、心毒性を引き起こすことなく心筋細胞収縮性を増加させます。最後に、GSバイアス化したβ2-アドレナリン受容体アゴニストとβ1-アドレナリン受容体拮抗薬を組み合わせて使用​​して、心不全の新しい治療アプローチについて説明します。この併用治療は、故障した心臓のβ-アドレナ受容体サブタイプシグナル伝達を正常化し、動物モデルの従来の心不全療法を上回る治療効果を生成します。現在のレビューでは、偏見のあるシグナル伝達の概念を適用して、疾患の病態生理学と新規療法の発症において理解を深める方法を示しています。

The body is constantly faced with a dynamic requirement for blood flow. The heart is able to respond to these changing needs by adjusting cardiac output based on cues emitted by circulating catecholamine levels. Cardiac β-adrenoceptors transduce the signal produced by catecholamine stimulation via Gs proteins to their downstream effectors to increase heart contractility. During heart failure, cardiac output is insufficient to meet the needs of the body; catecholamine levels are high and β-adrenoceptors become hyperstimulated. The hyperstimulated β1-adrenoceptors induce a cardiotoxic effect, which could be counteracted by the cardioprotective effect of β2-adrenoceptor-mediated Gi signalling. However, β2-adrenoceptor-Gi signalling negates the stimulatory effect of the Gs signalling on cardiomyocyte contraction and further exacerbates cardiodepression. Here, further to the localization of β1- and β2-adrenoceptors and β2-adrenoceptor-mediated β-arrestin signalling in cardiomyocytes, we discuss features of the dysregulation of β-adrenoceptor subtype signalling in the failing heart, and conclude that Gi-biased β2-adrenoceptor signalling is a pathogenic pathway in heart failure that plays a crucial role in cardiac remodelling. In contrast, β2-adrenoceptor-Gs signalling increases cardiomyocyte contractility without causing cardiotoxicity. Finally, we discuss a novel therapeutic approach for heart failure using a Gs-biased β2-adrenoceptor agonist and a β1-adrenoceptor antagonist in combination. This combination treatment normalizes the β-adrenoceptor subtype signalling in the failing heart and produces therapeutic effects that outperform traditional heart failure therapies in animal models. The present review illustrates how the concept of biased signalling can be applied to increase our understanding of the pathophysiology of diseases and in the development of novel therapies.