局所麻酔薬と抗真菌剤によるカリウムチャネルブロックのメカニズムとエネルギー

多くの薬物分子は、チャネルタンパク質の選択性フィルターのすぐ下の小さな空洞に結合することにより、カチオンチャネルのいくつかのファミリーの伝導を阻害します。薬物チャネル結合を管理する正確なメカニズムとその後の伝導の阻害はよく理解されていません。ここでは、2つのk（+）チャネルアイソフォーム、Kv1.2およびKCA3.1の阻害、2つの薬物分子、リドカインとTRAM-34による阻害は、分子動力学シミュレーションを使用して原子詳細で調べられます。内部空洞に保存されたバリン - アラニン - バリンモチーフは、両方のチャネルでの薬物結合に重要であり、同様のシステムの以前の研究と一致していることがわかりました。平均力の計算の可能性は、その荷電形態のリドカインは、イオンが薬物上で交差しているときに透過性k（+）イオンに対して約6 ktのエネルギー障壁を作成することを示していますが、リドカインの中性型はイオン透過のエネルギーに有意な影響を与えません。一方、ニュートラルな形のTRAM-34は、透過イオンを脱水することにより、約10 ktの大きなエネルギー障壁を作成することができます。我々の結果は、炎症に共通する酸性条件下で膜に中性および透過性のままであるTRAM-34類似体が、炎症の局所麻酔不全と闘うために薬物足場の可能性として作用する可能性があることを示唆しています。

Many drug molecules inhibit the conduction of several families of cation channels by binding to a small cavity just below the selectivity filter of the channel protein. The exact mechanisms governing drug-channel binding and the subsequent inhibition of conduction are not well understood. Here the inhibition of two K(+) channel isoforms, Kv1.2 and KCa3.1, by two drug molecules, lidocaine and TRAM-34, is examined in atomic detail using molecular dynamics simulations. A conserved valine-alanine-valine motif in the inner cavity is found to be crucial for drug binding in both channels, consistent with previous studies of similar systems. Potential of mean force calculations show that lidocaine in its charged form creates an energy barrier of ∼6 kT for a permeating K(+) ion when the ion is crossing over the drug, while the neutral form of lidocaine has no significant effect on the energetics of ion permeation. On the other hand, TRAM-34 in the neutral form is able to create a large energy barrier of ∼10 kT by causing the permeating ion to dehydrate. Our results suggest that TRAM-34 analogues that remain neutral and permeable to membranes under acidic conditions common to inflammation may act as possible drug scaffolds for combating local anesthetic failure in inflammation.