5α-アンドロスタン-3α、17β-ジオール誘導体の化学合成、細胞毒性、選択性、およびバイオアベイラビリティ

アミノステロイド誘導体は、異なる癌細胞株よりも有望な抗増殖活性を持つ化合物の新しいファミリーを表しています。私たちの研究室で合成されたすべてのアミノステロイド誘導体の中で、in vitroでテストされたときにE-37pをより強力なものの1つとして特定しました。残念ながら、E-37pの薬物動態特性は、in vivoでテストされたときにその有効性を低下させます。バイオアベイラビリティを改善し、アミノステロイドE-37Pの効率を高めるために、2つのシリーズの類似体化合物を古典的な化学合成によって合成し、その後特徴付けられ、細胞増殖の50％を阻害する濃度（IC50）を異なる細胞株で測定しました。。RM-133、5α-アンドロスタン-3α、17β-ジオール誘導体は、2βの位置でのピペラジンプロリン片鎖の末端にキノリン核とエチニルが17αのエチニルを伴うため、5つの癌細胞の間で非常に良好な抗増殖活性を示しました。研究した系統（IC50 = 0.1、0.1、0.1、2.0、1.1μm、それぞれHL-60、MCF-7、T-47D、LNCAP、およびWEHI-3）。さらに、ラットに皮下注射した場合、3時間でのRM-133の形質濃度は、E-37P（151対64.8 ng/ml）のプラスマ濃度が2.3倍高かった。さらに、RM-133は2つの代表的な肝臓酵素であるCYP3A4とCYP2D6を弱く阻害し、薬物薬物相互作用のリスクが非常に低いことを示しています。正常細胞に対するRM-133の細胞毒性は、異なるドナーから得られ、以前に植物ヘマグルチニン-Lで活性化された末梢血リンパ球（PBL）でテストされました。PBLはRM-133での治療に対して異なる反応を示し、用量依存的に細胞増殖および/または細胞毒性の刺激を観察しました。これらの結果に基づいて、より詳細な方法で通常の細胞株に対するリード化合物の選択性を評価するために、追加の研究が現在進行中です。

Aminosteroid derivatives represent a new family of compounds with promising antiproliferative activity over different cancer cell lines. Among all the aminosteroid derivatives synthesised in our laboratory, we have identified E-37P as one of the more potent when tested in vitro. Unfortunately, the pharmacokinetic properties of E-37P decrease its effectiveness when tested in vivo. To improve the bioavailability and increase the efficiency of aminosteroid E-37P, two series of analog compounds were synthesised by classic chemical synthesis, they were then characterized, and the concentration that inhibits 50% of cell proliferation (IC50) was determined on different cell lines. RM-133, a 5α-androstane-3α,17β-diol derivative with a quinoline nucleus at the end of the piperazine-proline side-chain at position 2β and an ethinyl at position 17α, showed very good antiproliferative activity among the five cancer cell lines studied (IC50=0.1, 0.1, 0.1, 2.0 and 1.1 μM for HL-60, MCF-7, T-47D, LNCaP and WEHI-3, respectively). Moreover, the plasmatic concentration of RM-133 at 3h, when injected subcutaneously in rats, was 2.3-fold higher than that of E-37P (151 vs 64.8 ng/mL). Furthermore, RM-133 weakly inhibited the two representative liver enzymes, CYP3A4 and CYP2D6, indicating a very low risk of drug-drug interactions. The cytotoxicity of RM-133 against normal cells was tested on peripheral blood lymphocytes (PBL) obtained from different donors and previously activated with phytohemagglutinin-L. PBL responded differently to treatment with RM-133, we observed a stimulation of cell proliferation and/or cytotoxicity in a dose-dependent manner. Based on these results, additional studies are currently underway to evaluate the selectivity of our lead compound against normal cell lines in a more detailed fashion.