GCタンパク質由来のマクロファージ活性化因子は、オキサリプラチンによって誘発されるニューロン損傷に対抗します

オキサリプラチンベースのレジメンは、転移した高度な癌に効果的です。しかし、それらの広範な使用に対する主要な制限は、末梢神経障害につながる神経毒性によって表されます。この研究では、オキサリプラチン誘発性ニューロン損傷を予防または減少させる際に、実証済みの免疫療法剤[GCタンパク質由来マクロファージ活性化因子（GCMAF）]の役割を評価し、オキサリプラチン誘発損傷後のミクログリア活性化の調節において評価しました。オキサリプラチンの効果とGCMAF [オレイン酸-GCMAF（OA-GCMAF）]の市販の式の効果は、ヒトニューロン（SH-SY5Y細胞）およびヒトミクログリア細胞（C13NJ）で研究されました。細胞密度、形態、生存率、ならびにcAMPおよび血管内皮成長因子（VEGF）の発現、ニューロン再生のマーカー[ニューロモジュリンまたは成長関連タンパク質-43（GAP-43）]およびミクログリア活性化のマーカー[イオン化カルシウム結合アダプター分子1（IBA1）およびB7-2]のマーカーは、OA-GCMAFは、ヒトニューロンにオキサリプラチンによって与えられた損傷を戻し、その生存率を維持しました。神経保護効果は、細胞内cAMP産生の増加と、VEGFとニューロモジュリンの発現の増加を伴いました。OA-GCMAFは、ミクログリア細胞生存率に対するオキサリプラチンの効果を元に戻しませんでした。しかし、オキサリプラチン誘発性の損傷後のミクログリアの活性化を増加させ、細胞数を付随的に増加させることなくマーカーIBA1およびB7-2の発現が増加しました。ニューロンとミクログリア細胞が共培養された場合、OA-GCMAFの存在はオキサリプラチンの毒性効果に著しく反動しました。我々の結果は、先進癌の免疫療法ですでに使用されているOA-GCMAFが、オキサリプラチンによって誘発される神経毒性の中和に大きく寄与し、同時に統合された抗癌効果に同意する可能性があることを示しています。これら2つの強力な抗がん分子間の関連は、おそらく、全体的な抗癌効果における相乗作用の可能性とともに、オキサリプラチン誘発性神経毒性の減少の二重効果を生成するでしょう。

Oxaliplatin-based regimens are effective in metastasized advanced cancers. However, a major limitation to their widespread use is represented by neurotoxicity that leads to peripheral neuropathy. In this study we evaluated the roles of a proven immunotherapeutic agent [Gc-protein-derived macrophage activating factor (GcMAF)] in preventing or decreasing oxaliplatin-induced neuronal damage and in modulating microglia activation following oxaliplatin-induced damage. The effects of oxaliplatin and of a commercially available formula of GcMAF [oleic acid-GcMAF (OA-GcMAF)] were studied in human neurons (SH-SY5Y cells) and in human microglial cells (C13NJ). Cell density, morphology and viability, as well as production of cAMP and expression of vascular endothelial growth factor (VEGF), markers of neuron regeneration [neuromodulin or growth associated protein-43 (Gap-43)] and markers of microglia activation [ionized calcium binding adaptor molecule 1 (Iba1) and B7-2], were determined. OA-GcMAF reverted the damage inflicted by oxaliplatin on human neurons and preserved their viability. The neuroprotective effect was accompanied by increased intracellular cAMP production, as well as by increased expression of VEGF and neuromodulin. OA-GcMAF did not revert the effects of oxaliplatin on microglial cell viability. However, it increased microglial activation following oxaliplatin-induced damage, resulting in an increased expression of the markers Iba1 and B7-2 without any concomitant increase in cell number. When neurons and microglial cells were co-cultured, the presence of OA-GcMAF significantly counteracted the toxic effects of oxaliplatin. Our results demonstrate that OA-GcMAF, already used in the immunotherapy of advanced cancers, may significantly contribute to neutralizing the neurotoxicity induced by oxaliplatin, at the same time possibly concurring to an integrated anticancer effect. The association between these two powerful anticancer molecules would probably produce the dual effect of reduction of oxaliplatin-induced neurotoxicity, together with possible synergism in the overall anticancer effect.