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中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-COV）は、2012年に最初に分離された新たに出現するヒト病原体です。MERS-COVの複製は、ウイルスレプリカゼを切断するウイルスにコードされたパパイン様プロテアーゼ（PL（PL））に一部依存しています。非構造タンパク質1（NSP1）、NSP2、およびNSP3を放出する3つの部位のポリタンパク質。この複製機能に加えて、MERS-COV PL（Pro）は最近、重度の急性呼吸器症候群を含む他のコロナウイルスPL（Pro）ドメインについて以前に報告されたように、脱ユビキチン化酵素（DUB）であり、デスギー化活性を持つことが示されました。コロナウイルス。これらの活性は、感染中に宿主の抗ウイルス反応を抑制することが提案されています。Mers-Cov PL（Pro）によるユビキチン（UB）の認識と脱共和化の分子基盤を理解するために、UBとの複雑な結晶構造を決定しました。この構造に導かれて、変異をPL（Pro）に導入して、トランスNSP3↓4切断アッセイを使用して決定されるように、ウイルス性ポリタンパク質切断に影響を与えることなくUB結合を特異的に破壊しました。PL（PRO）DUBアクティビティを選択的に無効にする戦略を開発したため、この活動が自然免疫応答に及ぼす影響を具体的に調べることができました。野生型PL（Pro）ドメインはIFN-βプロモーターの活性化を抑制することがわかったのに対し、特にDUB活性を欠くPL（PL）バリアントはもはやそうすることができませんでした。これらの発見は、IFN-βプロモーター活性の阻害において、そのタンパク質分解活性自体ではなく、PL（Pro）のDUB関数に直接関与しています。ウイルスポリタンパク質処理における役割からPL（Pro）のDUB活性を分離する能力は、MERS-Cov感染中のウイルスDUBとしてPL（Pro）の役割をさらに分析するアプローチを提供するようになりました。
中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-COV）は、2012年に最初に分離された新たに出現するヒト病原体です。MERS-COVの複製は、ウイルスレプリカゼを切断するウイルスにコードされたパパイン様プロテアーゼ（PL（PL））に一部依存しています。非構造タンパク質1（NSP1）、NSP2、およびNSP3を放出する3つの部位のポリタンパク質。この複製機能に加えて、MERS-COV PL（Pro）は最近、重度の急性呼吸器症候群を含む他のコロナウイルスPL（Pro）ドメインについて以前に報告されたように、脱ユビキチン化酵素（DUB）であり、デスギー化活性を持つことが示されました。コロナウイルス。これらの活性は、感染中に宿主の抗ウイルス反応を抑制することが提案されています。Mers-Cov PL（Pro）によるユビキチン（UB）の認識と脱共和化の分子基盤を理解するために、UBとの複雑な結晶構造を決定しました。この構造に導かれて、変異をPL（Pro）に導入して、トランスNSP3↓4切断アッセイを使用して決定されるように、ウイルス性ポリタンパク質切断に影響を与えることなくUB結合を特異的に破壊しました。PL（PRO）DUBアクティビティを選択的に無効にする戦略を開発したため、この活動が自然免疫応答に及ぼす影響を具体的に調べることができました。野生型PL（Pro）ドメインはIFN-βプロモーターの活性化を抑制することがわかったのに対し、特にDUB活性を欠くPL（PL）バリアントはもはやそうすることができませんでした。これらの発見は、IFN-βプロモーター活性の阻害において、そのタンパク質分解活性自体ではなく、PL（Pro）のDUB関数に直接関与しています。ウイルスポリタンパク質処理における役割からPL（Pro）のDUB活性を分離する能力は、MERS-Cov感染中のウイルスDUBとしてPL（Pro）の役割をさらに分析するアプローチを提供するようになりました。
Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) is a newly emerging human pathogen that was first isolated in 2012. MERS-CoV replication depends in part on a virus-encoded papain-like protease (PL(pro)) that cleaves the viral replicase polyproteins at three sites releasing non-structural protein 1 (nsp1), nsp2, and nsp3. In addition to this replicative function, MERS-CoV PL(pro) was recently shown to be a deubiquitinating enzyme (DUB) and to possess deISGylating activity, as previously reported for other coronaviral PL(pro) domains, including that of severe acute respiratory syndrome coronavirus. These activities have been suggested to suppress host antiviral responses during infection. To understand the molecular basis for ubiquitin (Ub) recognition and deconjugation by MERS-CoV PL(pro), we determined its crystal structure in complex with Ub. Guided by this structure, mutations were introduced into PL(pro) to specifically disrupt Ub binding without affecting viral polyprotein cleavage, as determined using an in trans nsp3↓4 cleavage assay. Having developed a strategy to selectively disable PL(pro) DUB activity, we were able to specifically examine the effects of this activity on the innate immune response. Whereas the wild-type PL(pro) domain was found to suppress IFN-β promoter activation, PL(pro) variants specifically lacking DUB activity were no longer able to do so. These findings directly implicate the DUB function of PL(pro), and not its proteolytic activity per se, in the inhibition of IFN-β promoter activity. The ability to decouple the DUB activity of PL(pro) from its role in viral polyprotein processing now provides an approach to further dissect the role(s) of PL(pro) as a viral DUB during MERS-CoV infection.
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