PI3K/mTORによって媒介されるフィードバックループの抑制は、代償経路の複数の過剰活性化を誘発します。

癌細胞による薬剤耐性の発生は、薬物障害と疾患の進行の主な原因として認識されています。PI3K/Akt/mTOR経路は、多くの癌細胞で異常に刺激されているため、治療の標的として出現しています。ただし、MTORC1およびS6Kは、インスリン/インスリン成長因子受容体および他のチロシンキナーゼ受容体を介してシグナル伝達を減衰させる強力な負のフィードバックループも媒介します。これらのフィードバックループの抑制は、MTOR阻害剤の抗増殖効果に潜在的に反対し、薬剤耐性をもたらすPI3K、Akt、およびERKを含む上流経路の過剰活性化を引き起こします。この概念の結果は、負のフィードバックループの放出と、シグナル阻害剤に応答した結果として生じる補償的過活性化が、1つの経路のみを標的とすることによって課されるマイトジェンブロックを回避できることです。その結果、シグナリングネットワークの出力を調節する否定的なフィードバックループの解明は、阻害剤の効果的な抗がん組合の合理的な設計にとって根本的な重要性の領域として浮上しました。ここでは、MTOR、AKT、PI3K、またはPI3K/MTORの臨床的に関連する阻害剤に対する薬剤耐性の発生における意図しない経路活性化の重要性を強調し、上流シグナル伝達のフィードバック阻害を強調する阻害剤に応答して代償性過活動を受ける経路をレビューします。

The development of drug resistance by cancer cells is recognized as a major cause for drug failure and disease progression. The PI3K/AKT/mTOR pathway is aberrantly stimulated in many cancer cells and thus it has emerged as a target for therapy. However, mTORC1 and S6K also mediate potent negative feedback loops that attenuate signaling via insulin/insulin growth factor receptor and other tyrosine kinase receptors. Suppression of these feedback loops causes overactivation of upstream pathways, including PI3K, AKT, and ERK that potentially oppose the antiproliferative effects of mTOR inhibitors and lead to drug resistance. A corollary of this concept is that release of negative feedback loops and consequent compensatory overactivation of promitogenic pathways in response to signal inhibitors can circumvent the mitogenic block imposed by targeting only one pathway. Consequently, the elucidation of the negative feedback loops that regulate the outputs of signaling networks has emerged as an area of fundamental importance for the rational design of effective anticancer combinations of inhibitors. Here, we review pathways that undergo compensatory overactivation in response to inhibitors that suppress feedback inhibition of upstream signaling and underscore the importance of unintended pathway activation in the development of drug resistance to clinically relevant inhibitors of mTOR, AKT, PI3K, or PI3K/mTOR.