クリゾチニブは、ALK阻害とは無関係にラット網膜の暗い適応速度を低下させる

クリゾチニブ (ザルコリ) は、未分化リンパ腫キナーゼ (ALK) と間葉上皮移行因子 (c-Met) の両方のチロシンキナーゼ阻害剤です。標準的な非臨床毒性評価からは予測できませんでしたが、視覚障害はヒトにおいて頻繁に観察される有害事象になりました。この視覚効果の考えられるメカニズムを理解するために、クリゾチニブの経口投与後の網膜機能変化を評価するために、生体内網膜電図 (ERG) 研究が実施されました。ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ラット、マウスの神経網膜における ALK および c-Met の免疫組織化学 (IHC) 染色は、動物モデルの選択を支援するために使用されました。ALK IHC 染色は、評価したほとんどの種の神経節細胞と内核層で主に確認され、ヒトとげっ歯類では内叢状層で、ヒトとラットでは神経線維層でのみ確認されました。評価した種のいずれにおいても、c-Met による神経網膜のどの層にも明らかな染色はありませんでした。ERG測定により、クリゾチニブ治療ラットの暗順応の初期段階でb波振幅の大幅な減少が確認されました。潜在的なキナーゼの関与を理解するために、PF-06463922 (ALK 選択的阻害剤) の経口投与後に ERG も採取されました。硝子体液中で同等の曝露が達成された場合、PF-06463922 で治療された動物では ERG 効果は観察されませんでした。まとめると、我々の結果は、クリゾチニブ投与後の暗順応中のERG b波振幅の減少が、おそらくALK阻害とは無関係に、ラットの網膜内のシグナル伝達変化に関連している可能性があることを示唆しています。

Crizotinib (Xalkori) is a tyrosine kinase inhibitor of both anaplastic lymphoma kinase (ALK) and mesenchymal-epithelial transition factor (c-Met). Though not predicted from standard nonclinical toxicological evaluation, visual disturbance became a frequently observed adverse event in humans. To understand the possible mechanism of this vision effect, an in vivo electroretinogram (ERG) study was conducted to assess retinal functional changes following oral administration of crizotinib. Immunohistochemical (IHC) staining of ALK and c-Met in the neural retinas of human, non-human primate, dog, rat, and mouse was used to aid in the animal model selection. ALK IHC staining was identified predominantly in the ganglion cell and inner nuclear layers of most species evaluated, in the inner plexiform layer in human and rodent, and in the nerve fiber layer in human and rat only. There was no apparent staining of any layer of the neural retina for c-Met in any of the species evaluated. ERG measurements identified a significant reduction in b-wave amplitude during the initial phase of dark adaptation in the crizotinib-treated rats. ERGs were also taken following oral administration of PF-06463922 (an ALK-selective inhibitor), for an understanding of potential kinase involvement. ERG effects were not observed in PF-06463922-treated animals when comparable exposures in the vitreous humor were achieved. Collectively, our results suggest that the ERG b-wave amplitude decreases during dark adaption following crizotinib administration may be related to signaling changes within the retina in rats, likely independent of ALK inhibition.