非常に強力で選択的なVPS34阻害剤は、小胞の人身売買とオートファジーを変化させます

VPS34は、オートファジーにおける役割のために近年大きな注目を集めているホスホイノシチド3-キナーゼ（PI3K）クラスIIIアイソフォームです。ここでは、VPS34の低分子質量キナーゼ阻害剤であるSAR405の生物学的特性評価について説明します（Kd 1.5 nm）。この化合物には、ヒトVPS34のATP結合裂け目内の独自の結合モードと分子相互作用によって説明される絶妙なタンパク質および脂質キナーゼ選択性プロファイルを持っています。私たちの知る限り、これはこれまでに説明されている最初の強力で特定のVPS34阻害剤です。我々の結果は、SAR405によるVPS34キナーゼ活性の阻害が両方の後期エンドソーム - リソソームコンパートメントの両方に影響し、オートファジーを防ぐことを示しています。さらに、SAR405および米国食品医薬品承認のmTOR阻害剤エベリムスを伴うVPS34およびMTORの付随的な阻害は、腎腫瘍細胞株における相乗的な抗増殖活性をもたらし、癌における潜在的な臨床応用を示すことを示しています。

Vps34 is a phosphoinositide 3-kinase (PI3K) class III isoform that has attracted major attention over the recent years because of its role in autophagy. Herein we describe the biological characterization of SAR405, which is a low-molecular-mass kinase inhibitor of Vps34 (KD 1.5 nM). This compound has an exquisite protein and lipid kinase selectivity profile that is explained by its unique binding mode and molecular interactions within the ATP binding cleft of human Vps34. To the best of our knowledge, this is the first potent and specific Vps34 inhibitor described so far. Our results demonstrate that inhibition of Vps34 kinase activity by SAR405 affects both late endosome-lysosome compartments and prevents autophagy. Moreover, we show that the concomitant inhibition of Vps34 and mTOR, with SAR405 and the US Food and Drug Administration-approved mTOR inhibitor everolimus, results in synergistic antiproliferative activity in renal tumor cell lines, indicating a potential clinical application in cancer.