ベータカテニン（CTNNB1）のde novo変異は、知的障害の頻繁な原因のように見えます：変異および臨床スペクトルの拡大

最近、ベータカテニン（CTNNB1）におけるde novoヘテロ接合の機能喪失変異は、知的障害（ID）、小頭症、限られた音声、（進行性）痙縮、およびCTNNB1欠乏症の機能的結果を持つ4人の個人で初めて記載されました。マウスモデルで特徴付けられました。ベータカテニンは、標準的なWntシグナル伝達経路の重要な下流成分です。体細胞の機能獲得変異はさまざまな腫瘍タイプですでに発見されていますが、動物モデルの生殖系機能喪失変異は神経の発達と成熟に影響を与えることが示されています。novo機能喪失CTNNB1変異（6つのナンセンス、5フレームシフト、1つのミスセンス、2つのスプライス変異、1つの遺伝子欠失）を新たに特定した15の家族から16人の追加の個人について報告します。すべての患者には、ID、運動遅延、言語障害（両方ともほとんどが重度）および異常な筋肉緊張（頭筋炎症および遠位高度/痙縮）があります。頭蓋顔面の表現型は、16のうち12の微小頭症（通常-2〜 -4 SD）を含み、すべての個体のいくつかの重複した顔の特徴（幅広い鼻チップ、小さなアラエnasi、長いおよび/またはフラットフィルトラム、薄い上唇垂直）。16人の追加の個人のこの詳細な表現型の特性評価により、CTNNB1変異の不活性化の臨床的および突然変異スペクトルを拡大し、さらに確立し、それにより、この新しいCTNNB1ハプロインズ不全症候群を臨床的に描写します。

Recently, de novo heterozygous loss-of-function mutations in beta-catenin (CTNNB1) were described for the first time in four individuals with intellectual disability (ID), microcephaly, limited speech and (progressive) spasticity, and functional consequences of CTNNB1 deficiency were characterized in a mouse model. Beta-catenin is a key downstream component of the canonical Wnt signaling pathway. Somatic gain-of-function mutations have already been found in various tumor types, whereas germline loss-of-function mutations in animal models have been shown to influence neuronal development and maturation. We report on 16 additional individuals from 15 families in whom we newly identified de novo loss-of-function CTNNB1 mutations (six nonsense, five frameshift, one missense, two splice mutation, and one whole gene deletion). All patients have ID, motor delay and speech impairment (both mostly severe) and abnormal muscle tone (truncal hypotonia and distal hypertonia/spasticity). The craniofacial phenotype comprised microcephaly (typically -2 to -4 SD) in 12 of 16 and some overlapping facial features in all individuals (broad nasal tip, small alae nasi, long and/or flat philtrum, thin upper lip vermillion). With this detailed phenotypic characterization of 16 additional individuals, we expand and further establish the clinical and mutational spectrum of inactivating CTNNB1 mutations and thereby clinically delineate this new CTNNB1 haploinsufficiency syndrome.