選択的シクロオキシゲナーゼ2阻害剤の耐性炎症性腸疾患のリウマチ症の治療に使用される阻害剤

背景: 非ステロイド性抗炎症薬 (NSAID) は、リウマチ症状を伴う炎症性腸疾患 (IBD) 患者の炎症性疼痛と腫れを軽減するために使用されます。これらの薬剤は筋骨格系の痛みやこわばりを効果的に軽減しますが、長期使用は胃腸（GI）の副作用（AE）や疾患の悪化によって制限されます。 NSAID の代替品として、消化管の安全性と忍容性を改善するために、選択的シクロオキシゲナーゼ 2 (COX-2) 阻害剤が開発されました。 COX-2 阻害剤には、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブなどの薬物が含まれます。ロフェコキシブとバルデコキシブは安全性上の懸念（最も重要なのは心血管系の有害事象）のため世界中で市場から撤退しており、ルミラコキシブは肝毒性のため多くの国で撤退している。ただし、セレコキシブとエトリコキシブは引き続き多くの国で使用できます。いくつかの研究では、COX-2 阻害剤が IBD のリウマチ症状の治療に安全に使用できるかどうかが検討されていますが、結果は一貫していません。一部の研究者は、これらの薬剤に関連する許容可能な安全性プロファイルを報告していますが、他の研究者は、COX-2阻害剤が高率の疾患悪化と関連していることを発見しました。目的: この系統的レビューの目的は、IBD のリウマチ症状の治療に使用される COX-2 阻害剤の忍容性と安全性を評価することでした。検索方法: 開始から 2013 年 9 月 19 日まで、PubMed、EMBASE、MEDLINE、および CENTRAL のデータベースを検索しました。検索は言語に限定されませんでした。関連する論文や会議議事録の参考文献リストを手動で検索し、専門家や製薬会社とのやり取りを通じて、追加の試験を特定しました。選択基準: COX-2 阻害剤とプラセボを比較したランダム化比較試験 (RCT) を含めることを検討しました。参加者は、少なくとも2週間のリウマチ症状を呈するIBDの成人患者であった。データ収集と分析: 2 人の著者が独立して試験の適格性を評価し、データを抽出しました。方法論的な品質は、コクランのバイアス リスク ツールを使用して評価されました。主要評価項目は、対象となった研究によって定義された、疾患が悪化した患者の割合でした。副次的転帰には、消化管有害作用、腎毒性、心血管イベントおよび血栓イベントが含まれた。データは、最終結果が得られなかった患者は IBD の増悪があったと想定される、治療意図に基づいて分析されました。二分法結果のリスク比 (RR) と、それに対応する 95% 信頼区間 (95% CI) を計算しました。証拠の全体的な質は、GRADE 基準を使用して評価されました。主な結果: 中止された COX-2 阻害剤であるロフェコキシブ、バルデコキシブ、またはルミラコキシブの忍容性または安全性を評価した RCT はありませんでした。 2件のRCT（リウマチ症状を有するIBD患者n = 381人）がレビューに含まれた。ある研究 (n = 159) では、休止状態または活動性の潰瘍性大腸炎またはクローン病を患う IBD 患者を対象に、エトリコキシブ (60 ～ 120 mg/日) とプラセボを比較しました。他の研究 (n = 222) では、休止状態の潰瘍性大腸炎患者を対象にセレコキシブ (200 mg を 1 日 2 回) とプラセボを比較しました。どちらの研究もバイアスのリスクが低いと判断されました。含まれた 2 つの研究は、患者集団と治療期間の違いのため、メタ分析のためにプールされませんでした。エトリコキシブとプラセボの間で、IBDの増悪に関して統計的に有意な差はありませんでした。 12週間の治療後のIBD増悪率は、エトリコキシブ群では17％（14/82）だったのに対し、プラセボ群では19％（15/77）でした（RR 0.88、95％CI 0.45～1.69）。 GRADE 分析では、データが非常にまばらであるため (29 件のイベント)、この結果を裏付ける証拠の全体的な質が低いことが示されました。潰瘍性大腸炎の増悪に関して、セレコキシブとプラセボの間で統計的に有意な差はありませんでした。 2週間の治療後、セレコキシブ患者の4％（112人中5人）が潰瘍性大腸炎の増悪を経験したのに対し、プラセボ群では潰瘍性大腸炎の悪化が6％（110人中7人）であった（RR 0.70、95％CI 0.23～2.14）。 GRADE 分析では、データが非常にまばらであるため (12 件のイベント)、この結果を裏付ける証拠の全体的な質が低いことが示されました。エトリコキシブとプラセボを比較した研究では文書化されていますが、AEについては報告されていません。 AEを経験した患者の割合は、セレコキシブ群とプラセボ群で同様であった(それぞれ21%と17%、P > 0.20)。どちらのグループでも死亡したり、重篤な有害事象を経験した患者はいませんでした。セレコキシブ群とプラセボ群の患者の 11% が消化器系 AE を経験しました (RR 0.97、95% CI 0.46 ～ 2.07)。 GRADE 分析では、データが非常にまばらであるため (24 件のイベント)、この結果を裏付ける証拠の全体的な質が低いことが示されました。消化器系 AE により、セレコキシブ群とプラセボ群の患者のそれぞれ 3% で研究からの早期中止が生じました。消化器系 AE には、排便回数の増加、直腸出血、粘膜の炎症などが含まれます。心血管系の有害事象を経験した患者はいなかった。腎毒性または血栓性 AE は報告されていません。著者らの結論: COX-2阻害剤であるセレコキシブおよびエトリコキシブとプラセボの間の疾患悪化およびAEに関する結果は不確実であった。したがって、IBD患者におけるセレコキシブとエトリコキシブの短期使用の忍容性と安全性に関して最終的な結論を引き出すことはできません。含まれた 2 つの研究は、セレコキシブとエトリコキシブが IBD 症状を悪化させないことを示唆しています。ただし、どちらの研究もサンプルサイズが比較的小さく、追跡期間が短かったことに注意する必要があります。臨床医は、リウマチ症状を伴う IBD 患者を治療する場合、疾患の悪化やその他の副作用を避けるために、これらの薬剤のリスクと利点を引き続き検討する必要があります。これらの患者におけるセレコキシブとエトリコキシブの忍容性と安全性を判断するには、さらなるRCTが必要です。

BACKGROUND: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are used to reduce inflammatory pain and swelling in inflammatory bowel disease (IBD) patients with rheumatological manifestations. While these drugs effectively reduce musculoskeletal pain and stiffness, long-term use is limited by gastrointestinal (GI) adverse effects (AEs) and disease exacerbation. As an alternative to NSAIDs, selective cyclooxygenase 2 (COX-2) inhibitors were developed to improve GI safety and tolerability. COX-2 inhibitors include drugs such as celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib, and lumiracoxib. Rofecoxib and valdecoxib have been withdrawn from the market worldwide due to safety concerns (most importantly for cardiovascular adverse events) and lumiracoxib has been withdrawn in many countries due to liver toxicity. However, celecoxib and etoricoxib continue to be available for use in many countries. Several studies have examined whether COX-2 inhibitors can be safely used for the treatment of rheumatological manifestations of IBD with inconsistent results. Some investigators report acceptable safety profiles associated with these drugs while others found that COX-2 inhibitors are associated with high rates of disease exacerbation. OBJECTIVES: The objective of this systematic review was to evaluate the tolerability and safety of COX-2 inhibitors used for the treatment of rheumatological manifestations of IBD. SEARCH METHODS: We searched the following databases from inception to 19 September 2013: PubMed, EMBASE, MEDLINE and CENTRAL. The search was not limited by language. Additional trials were identified by manually searching the reference lists of relevant papers and conference proceedings and through correspondence with experts and pharmaceutical companies. SELECTION CRITERIA: Randomized controlled trials (RCTs) that compared COX-2 inhibitors to placebo were considered for inclusion. Participants were adult patients with IBD presenting with rheumatological manifestations of at least two weeks duration. DATA COLLECTION AND ANALYSIS: Two authors independently assessed trial eligibility and extracted data. Methodological quality was assessed using the Cochrane risk of bias tool. The primary outcome measure was the proportion of patients with disease exacerbation as defined by the included studies. Secondary outcomes included GI adverse effects, renal toxicity, cardiovascular and thrombotic events. Data were analysed on an intention-to-treat basis where patients with missing final outcomes were assumed to have had an exacerbation of IBD. We calculated the risk ratio (RR) and corresponding 95% confidence interval (95% CI) for dichotomous outcomes. The overall quality of the evidence was assessed using the GRADE criteria. MAIN RESULTS: There were no RCTs that assessed the tolerability or safety of the withdrawn COX-2 inhibitors rofecoxib, valdecoxib, or lumiracoxib. Two RCTs (n = 381 IBD patients with rheumatological manifestations) were included in the review. One study (n = 159) compared etoricoxib (60 to 120 mg/day) to placebo in IBD patients with quiescent or active ulcerative colitis or Crohn's disease. The other study (n = 222) compared celecoxib (200 mg twice daily) to placebo in patients with quiescent ulcerative colitis. Both studies were judged to be at low risk of bias. The two included studies were not pooled for meta-analysis due to differences in patient populations and treatment duration. There was no statistically significant difference in exacerbation of IBD between etoricoxib and placebo. After 12 weeks of treatment the IBD exacerbation rate was 17% (14/82) in the etoricoxib group compared to 19% (15/77) in the placebo group (RR 0.88, 95% CI 0.45 to 1.69). A GRADE analysis indicated that the overall quality of the evidence supporting this outcome was low due to very sparse data (29 events). There was no statistically significant difference in exacerbation of ulcerative colitis between celecoxib and placebo. After two weeks of treatment 4% (5/112) of celecoxib patients experienced an exacerbation of ulcerative colitis compared to 6% (7/110) of patients in the placebo group (RR 0.70, 95% CI 0.23 to 2.14). A GRADE analysis indicated that the overall quality of the evidence supporting this outcome was low due to very sparse data (12 events). The study comparing etoricoxib to placebo documented but did not report on AEs. The proportion of patients who experienced AEs was similar in the celecoxib and placebo groups (21% and 17%, respectively, P > 0.20). No patients in either group died or experienced serious adverse events. Eleven percent of patients in the celecoxib and placebo groups experienced GI AEs (RR 0.97, 95% CI 0.46 to 2.07). A GRADE analysis indicated that the overall quality of the evidence supporting this outcome was low due to very sparse data (24 events). GI AEs led to premature withdrawal from the study in 3% of patients in celecoxib and placebo groups respectively. GI AEs included increased stool frequency, rectal bleeding, and inflamed mucosa. No patients experienced any cardiovascular adverse events. Renal toxicity or thrombotic AEs were not reported. AUTHORS' CONCLUSIONS: The results for disease exacerbation and AEs between the COX-2 inhibitors celecoxib and etoricoxib and placebo were uncertain. Thus no definitive conclusions regarding the tolerability and safety of the short term use of celecoxib and etoricoxib in patients with IBD can be drawn. The two included studies suggest that celecoxib and etoricoxib do not exacerbate IBD symptoms. However, it should be noted that both studies had relatively small sample sizes and short follow-up durations. Clinicians need to continue to weigh the risks and benefits of these drugs when treating patients IBD patients with rheumatological manifestations in order to avoid disease exacerbation and other adverse effects. Further RCTs are needed to determine the tolerability and safety of celecoxib and etoricoxib in these patients.