脳および心血管疾患の新しい治療標的としてのRAC-1

増え続ける証拠は、反応性酸素種（ROS）の過剰産生が心臓および脳血管疾患の発症において顕著な役割を果たすことを示しています。血管壁に酸化ストレスを生成するために特定されたメカニズムの中で、膜結合NAD（P）Hオキシダーゼによって媒介されるメカニズムは、主要なものを表しています。NAD（P）Hオキシダーゼは、貪食細胞タイプと非染色細胞タイプの両方でROSを生成する酵素のファミリーです。血管NAD（P）Hオキシダーゼには、膜結合サブユニットNOX1、NOX2（GP91PHOX）、NOX4およびP22PHOX、オキシダーゼの触媒部位、およびサイトゾル成分P47PhoxおよびP67Phoxが含まれています。RAC1（RAS関連のC3ボツリヌス毒素基質1）は、NADPHオキシダーゼのアセンブリと活性化に不可欠な小さなGTPaseです。いくつかの分子および細胞研究では、血管平滑筋増殖、心筋細胞肥大、内皮細胞の形状、アテローム性動脈硬化、双性硬化症機能障害など、さまざまな心血管病理におけるRAC1の関与が報告されています。さらに、RAC1によるNADPHオキシダーゼの活性化の増加は、心筋梗塞と心不全の後に動物と人間で報告されています。RAC1/NADPH経路は、虚血性脳卒中、認知障害、サブアラクノイド出血、いくつかの神経変性障害に典型的な神経酸化損傷など、大脳地区のさまざまな病理にも関与していることがわかりました。さらに、血栓性イベントは、心臓および脳血管疾患の発症における重要なステップです。RAC1は、血小板の活性化にも関与しており、アクチン重合とラメリポディア形成を誘導します。これは、血小板凝集に必要なステップです。総合すると、エビデンス候補は、心血管疾患および脳血管疾患の新しい薬理学的標的としてRAC1を獲得します。スタチンなどの薬物の有益な多面的効果におけるRac1の関与はよく知られており、多くの副作用の発症は、一部の患者グループの管理に対する懸念を引き起こしています。興味深いことに、新しい選択的RAC1阻害剤であるNSC23766が最近導入されました。その使用は、主に腫瘍学分野で報告されています。将来の研究は、その応用を心臓および脳血管疾患に拡張し、その使用を人間に変換するために必要です。

Growing evidence indicates that overproduction of reactive oxygen species (ROS) plays a prominent role in the development of cardio- and cerebro-vascular diseases. Among the mechanisms identified to produce oxidative stress in the vascular wall, those mediated by membrane-bound NAD(P)H oxidases represent a major one. NAD(P)H oxidases are a family of enzymes that generate ROS both in phagocytic and non-phagocytic cell types. Vascular NAD(P)H oxidase contains the membrane-bound subunits Nox1, Nox2 (gp91phox), Nox4 and p22phox, the catalytic site of the oxidase, and the cytosolic components p47phox and p67phox. Rac1 (Ras-related C3 botulinum toxin substrate1) is a small GTPase essential for the assembly and activation of NADPH oxidase. Several molecular and cellular studies have reported the involvement of Rac1 in different cardiovascular pathologies, such as vascular smooth muscle proliferation, cardiomyocyte hypertrophy, endothelial cell shape change, atherosclerosis and endothelial dysfunction in hypertension. In addition, increased activation of NADPH oxidase by Rac1 has been reported in animals and humans after myocardial infarction and heart failure. The Rac1/NADPH pathway has also been found involved in different pathologies of the cerebral district, such as ischemic stroke, cognitive impairment, subaracnoid hemorrhage and neuronal oxidative damage typical of several neurodegenerative disorders. In addition, thrombotic events are an important step in the onset of cardio- and cerebrovascular diseases. Rac1 has been found involved also in platelet activation, inducing actin polymerization and lamellipodia formation, which are necessary steps for platelet aggregation. Taken together, the evidence candidates Rac1 as a new pharmacological target of cardiovascular and cerebrovascular diseases. Although the involvement of Rac1 in the beneficial pleiotropic effects of drugs such as statins is well known, and the onset of numerous side effects has raised concern for the management of some patient groups. Interestingly, a novel selective Rac1 inhibitor, NSC23766, has recently been introduced; its use has been reported mainly in the oncology field. Future studies are needed to extend its application to cardio- and cerebro-vascular diseases, and translate its use to humans.