ヒトβ-ディフェンシン-1とヒト化θ-デフェンシン配列で構成されるハイブリッドカチオン性ペプチドは、塩耐性抗菌活性を示します

2つの異なるペプチドの構造と生物学的活性の多様性を組み合わせた分子を生成するために、有望なものを生成する分子を生成するために、ヒトβ-デフェンシン-1（HBD-1）とθ-デフェンシンの配列を組み合わせることにより、ハイブリッドペプチドを設計しました。治療候補。HBD-1は、構成的に発現する人間の自然なディフェンシンであるため、選択されましたが、その抗菌活性はイオン強度の上昇によってかなり損なわれます。θ-ディフェンシンは、ヒトの骨髄では擬似遺伝子として発現し、アカゲザル循環ミニドフェンシンと相同です。レトロシクリンは合成ヒトθ-ディフェンシンです。θ-デフェンシンペプチドの環状性により、in vitroで塩抵抗性、非溶解性、および事実上非粘毒性のあるものになります。ただし、臨床使用のために開発された非ヒト循環分子は、線形分子よりも生存性が低くなります。この研究では、HBD-1のC末端領域を合成レトロシクリンの非アペプチド配列に融合しました。環化は、ジスルフィドブリッジによってハイブリッドペプチドの端子端を結合することにより達成されました。ジスルフィドブリッジの有無にかかわらず、ハイブリッドペプチドは、グラム陰性およびグラム陽性の両方の細菌と、眼感染症からの臨床細菌分離株を含む真菌に対する抗菌活性の強化を示しました。ペプチドはNaClと血清の存在下で活性を保持し、in vitroで非溶血性でした。したがって、生成されたハイブリッドペプチドは、新しいクラスの抗生物質としての可能性を保持します。

We have designed a hybrid peptide by combining sequences of human β-defensin-1 (HBD-1) and θ-defensin, in an attempt to generate a molecule that combines the diversity in structure and biological activity of two different peptides to yield a promising therapeutic candidate. HBD-1 was chosen as it is a natural defensin of humans that is constitutively expressed, but its antibacterial activity is considerably impaired by elevated ionic strength. θ-Defensins are expressed in human bone marrow as a pseudogene and are homologous to rhesus monkey circular minidefensins. Retrocyclins are synthetic human θ-defensins. The cyclic nature of the θ-defensin peptides makes them salt resistant, nonhemolytic, and virtually noncytotoxic in vitro. However, a nonhuman circular molecule developed for clinical use would be less viable than a linear molecule. In this study, we have fused the C-terminal region of HBD-1 to the nonapeptide sequence of a synthetic retrocyclin. Cyclization was achieved by joining the terminal ends of the hybrid peptide by a disulfide bridge. The hybrid peptide with or without the disulfide bridge exhibited enhanced antimicrobial activity against both Gram-negative and Gram-positive bacteria as well as against fungi, including clinical bacterial isolates from eye infections. The peptide retained activity in the presence of NaCl and serum and was nonhemolytic in vitro. Thus, the hybrid peptide generated holds potential as a new class of antibiotics.