人間における腎クリアランスの予測のための定量的構造と薬物動態関係

多くの薬物および薬物代謝産物の主要な除去経路である腎クリアランス（CLR）は、糸球体ろ過、活性分泌と再吸収、および受動的再吸収の正味の結果を表しています。この研究の目的は、人間の薬物または薬物様化合物のCLRを予測するために、定量的構造と薬物動態関係（QSPKR）を開発することでした。382個の化合物のヒトCLRデータは、文献から入手しました。段階的に複数の線形回帰を使用して、トレーニングセットのQSPKRモデルを構築し、その予測パフォーマンスを内部検証（leave-one-outメソッド）を使用して評価しました。すべての資格のあるモデルは、テストセットを使用して外部から検証されました。QSPKRモデルは、1）ネットエリミネーション経路（ネット分泌、広範なネット分泌、正味再吸収、および広範なネット再吸収）、2）ネット分泌クリアランス、CLSEC、または正味再吸収クリアランス、CLREAORANT、CLREAOB）、4）イオン/4）電源/患者の特定の特別性に従って、化合物に対してQSPKRモデルも構築されました。1）正味再吸収を受けているすべての化合物のCLREAB（Q（2）= 0.77）を予測することができました。2）広範な純再吸収を受けているすべての化合物のClreab（q（2）= 0.81）。および3）OAT1/3（Q（2）= 0.81）、OCT2（Q（2）= 0.85）、MRP2/4（Q（2）= 0.78）、P-gp（Q（2）= 0.71）、およびMATE1/2K（Q（2）= 0.81）の基質および/または阻害剤のCLR。さらに、正味の再吸収/広範な正味再吸収を受けている化合物は、主にバイオ医薬品の処理分類システム1および2に属していました。結論として、構築されたparのQSPKRモデルは、1）ネットの再吸収/広範なネット再吸収を受ける2）

Renal clearance (CLR), a major route of elimination for many drugs and drug metabolites, represents the net result of glomerular filtration, active secretion and reabsorption, and passive reabsorption. The aim of this study was to develop quantitative structure-pharmacokinetic relationships (QSPKR) to predict CLR of drugs or drug-like compounds in humans. Human CLR data for 382 compounds were obtained from the literature. Step-wise multiple linear regression was used to construct QSPKR models for training sets and their predictive performance was evaluated using internal validation (leave-one-out method). All qualified models were validated externally using test sets. QSPKR models were also constructed for compounds in accordance with their 1) net elimination pathways (net secretion, extensive net secretion, net reabsorption, and extensive net reabsorption), 2) net elimination clearances (net secretion clearance, CLSEC; or net reabsorption clearance, CLREAB), 3) ion status, and 4) substrate/inhibitor specificity for renal transporters. We were able to predict 1) CLREAB (Q(2) = 0.77) of all compounds undergoing net reabsorption; 2) CLREAB (Q(2) = 0.81) of all compounds undergoing extensive net reabsorption; and 3) CLR for substrates and/or inhibitors of OAT1/3 (Q(2) = 0.81), OCT2 (Q(2) = 0.85), MRP2/4 (Q(2) = 0.78), P-gp (Q(2) = 0.71), and MATE1/2K (Q(2) = 0.81). Moreover, compounds undergoing net reabsorption/extensive net reabsorption predominantly belonged to Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System classes 1 and 2. In conclusion, constructed parsimonious QSPKR models can be used to predict CLR of compounds that 1) undergo net reabsorption/extensive net reabsorption and 2) are substrates and/or inhibitors of human renal transporters.