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ATP感受性K（+）（K（ATP））チャネルは、原形質膜の興奮性を調節します。K（ATP）チャネルのKir6.1/Sur2bアイソフォームは、血管平滑筋で発現し、血管緊張調節に重要な役割を果たします。このK（ATP）チャネルは、いくつかの反応種の標的です。そのうちの1つはメチルグリオキサール（MGO）であり、これは持続性高血糖で過度に産生され、糖尿病性血管合併症に寄与しています。以前に、MGOが転写後阻害をK（ATP）チャネルの阻害を引き起こし、血管緊張調節を悪化させることを発見しました。ここでは、基礎となる分子メカニズムの証拠を示します。MicroRNAデータベースをスクリーニングして、いくつかの候補者を見つけました。それらのうち、miR-9A-3pは、培養された平滑筋細胞株がMGOのミクロモル濃度にさらされた場合、その発現レベルを〜240％増加させました。外因性miR-9A-3pによる治療は、sur2bをダウンレギュレートしましたが、kir6.1 mRNAではなくダウンレギュートしました。miR-9A-3pのアンチセンスヌクレオチドは、MGOの効果を緩和しました。定量的PCRは、miR-9a-3pのターゲティング部位がSur2bのコーディング領域にある可能性が高いことを示しました。miR-9a-3pの効果は、Sur2bの潜在的なターゲティングサイトがサイト特に変異した場合にほとんど排除されました。私たちの機能的アッセイは、K（ATP）電流がMGO治療で誘導されるmiR-9A-3pによって損なわれることを示しました。これらの結果は、MGO曝露がmiR-9A-3pの発現を上昇させ、その後、血管平滑筋におけるK（ATP）チャネル機能を妥協するSur2B mRNAをダウンレギュレートすることを示唆しています。
ATP感受性K（+）（K（ATP））チャネルは、原形質膜の興奮性を調節します。K（ATP）チャネルのKir6.1/Sur2bアイソフォームは、血管平滑筋で発現し、血管緊張調節に重要な役割を果たします。このK（ATP）チャネルは、いくつかの反応種の標的です。そのうちの1つはメチルグリオキサール（MGO）であり、これは持続性高血糖で過度に産生され、糖尿病性血管合併症に寄与しています。以前に、MGOが転写後阻害をK（ATP）チャネルの阻害を引き起こし、血管緊張調節を悪化させることを発見しました。ここでは、基礎となる分子メカニズムの証拠を示します。MicroRNAデータベースをスクリーニングして、いくつかの候補者を見つけました。それらのうち、miR-9A-3pは、培養された平滑筋細胞株がMGOのミクロモル濃度にさらされた場合、その発現レベルを〜240％増加させました。外因性miR-9A-3pによる治療は、sur2bをダウンレギュレートしましたが、kir6.1 mRNAではなくダウンレギュートしました。miR-9A-3pのアンチセンスヌクレオチドは、MGOの効果を緩和しました。定量的PCRは、miR-9a-3pのターゲティング部位がSur2bのコーディング領域にある可能性が高いことを示しました。miR-9a-3pの効果は、Sur2bの潜在的なターゲティングサイトがサイト特に変異した場合にほとんど排除されました。私たちの機能的アッセイは、K（ATP）電流がMGO治療で誘導されるmiR-9A-3pによって損なわれることを示しました。これらの結果は、MGO曝露がmiR-9A-3pの発現を上昇させ、その後、血管平滑筋におけるK（ATP）チャネル機能を妥協するSur2B mRNAをダウンレギュレートすることを示唆しています。
ATP-sensitive K(+) (K(ATP)) channels regulate plasma membrane excitability. The Kir6.1/SUR2B isoform of K(ATP) channels is expressed in vascular smooth muscles and plays an important role in vascular tone regulation. This K(ATP) channel is targeted by several reactive species. One of them is methylglyoxal (MGO), which is overly produced with persistent hyperglycemia and contributes to diabetic vascular complications. We have previously found that MGO causes posttranscriptional inhibition of the K(ATP) channel, aggravating vascular tone regulation. Here we show evidence for the underlying molecular mechanisms. We screened microRNA databases and found several candidates. Of them, miR-9a-3p, increased its expression level by ∼240% when the cultured smooth muscle cell line was exposed to micromolar concentrations of MGO. Treatments with exogenous miR-9a-3p downregulated the SUR2B but not Kir6.1 mRNA. Antisense nucleotides of miR-9a-3p alleviated the effects of MGO. Quantitative PCR showed that the targeting sites of the miR-9a-3p were likely to be in the coding region of SUR2B. The effects of miR-9a-3p were mostly eliminated when the potential targeting site in SUR2B was site-specifically mutated. Our functional assays showed that K(ATP) currents were impaired by miR-9a-3p induced with MGO treatment. These results suggest that MGO exposure raises the expression of miR-9a-3p, which subsequently downregulates the SUR2B mRNA, compromising K(ATP) channel function in vascular smooth muscle.
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