全身性インスリンシグナル伝達と幼虫の成長を維持するには、ショウジョウバエ筋におけるリボソーム合成のTIF-IA依存性調節が必要です

保存されたTORキナーゼシグナル伝達ネットワークは、動物の細胞、組織、および体の成長に栄養の入手可能性をリンクします。TORシグナル伝達の重要な成長調節ターゲットの1つは、リボソーム生合成です。酵母と哺乳類の細胞培養の研究では、TORがRRNA合成をどのように制御するかを説明しています - リボソーム生合成-RNAポリメラーゼI転写因子TIF-IAの制限ステップ。しかし、動物の組織と体の成長に対するTOR依存性リボソーム合成の寄与はそれほど明確ではありません。ここでは、ショウジョウバエの幼虫で、筋肉のリボソーム合成が正常な体の成長と発達を維持するために非自律的に必要であることを示しています。アミノ酸の飢vとTOR阻害は、TIF-IAのレベルの低下につながり、幼虫の筋肉のrRNA合成が減少することがわかります。TIF-IAのRNAiを介したノックダウンを使用して、筋肉リボソーム合成のこの減少を模倣すると、幼虫の発達が遅れ、身体の成長が減少していることがわかります。この成長の減少は、2つの内分泌反応を介した全身性インスリンシグナル伝達の低下によって引き起こされます：脳からのショウジョウバエインスリン様ペプチド（DILP）の発現の低下と、筋肉からDILP活性を結合および阻害するIMP-L2-A分泌因子の発現の増加によって引き起こされます。。また、筋肉のTIF-IAレベルを維持することで、全身性インスリンシグナル伝達の飢vを介した抑制を部分的に逆転させる可能性があることが観察されました。最後に、筋肉におけるTORの活性化が全体的な体の大きさを増加させる可能性があり、この効果にはTIF-IA機能が必要であることを示します。これらのデータは、筋肉リボソーム合成が全体的な体の成長の栄養依存性チェックポイントとして機能することを示唆しています。栄養豊富な状態では、TIF-IAおよびリボソーム合成のレベルを維持して高レベルの全身インスリンを促進するために必要ですストレス、筋肉リボソーム合成の減少は、成長を制限し、恒常性を維持するために全身性インスリンシグナル伝達を制限する内分泌反応を引き起こします。

The conserved TOR kinase signaling network links nutrient availability to cell, tissue and body growth in animals. One important growth-regulatory target of TOR signaling is ribosome biogenesis. Studies in yeast and mammalian cell culture have described how TOR controls rRNA synthesis-a limiting step in ribosome biogenesis-via the RNA Polymerase I transcription factor TIF-IA. However, the contribution of TOR-dependent ribosome synthesis to tissue and body growth in animals is less clear. Here we show in Drosophila larvae that ribosome synthesis in muscle is required non-autonomously to maintain normal body growth and development. We find that amino acid starvation and TOR inhibition lead to reduced levels of TIF-IA, and decreased rRNA synthesis in larval muscle. When we mimic this decrease in muscle ribosome synthesis using RNAi-mediated knockdown of TIF-IA, we observe delayed larval development and reduced body growth. This reduction in growth is caused by lowered systemic insulin signaling via two endocrine responses: reduced expression of Drosophila insulin-like peptides (dILPs) from the brain and increased expression of Imp-L2-a secreted factor that binds and inhibits dILP activity-from muscle. We also observed that maintaining TIF-IA levels in muscle could partially reverse the starvation-mediated suppression of systemic insulin signaling. Finally, we show that activation of TOR specifically in muscle can increase overall body size and this effect requires TIF-IA function. These data suggest that muscle ribosome synthesis functions as a nutrient-dependent checkpoint for overall body growth: in nutrient rich conditions, TOR is required to maintain levels of TIF-IA and ribosome synthesis to promote high levels of systemic insulin, but under conditions of starvation stress, reduced muscle ribosome synthesis triggers an endocrine response that limits systemic insulin signaling to restrict growth and maintain homeostasis.