断食は、HSP70アップレギュレーションを介してトレイルを介した肝臓自然キラー細胞活動を強化します

臨床診療で頻繁に観察される急性飢vは、時には腫瘍細胞に対する天然キラー細胞の細胞溶解活性を増強することがあります。この研究では、マウスで断食することにより、天然キラー細胞機能の増強の根底にある分子メカニズムを調査しました。C57BL/6Jマウスから得られた肝臓組織の単位重量における肝臓居住者の天然キラー細胞の総数は、3日間の速い後に変化しませんでしたが、腫瘍壊死因子関連のアポトーシス誘導リガンド（TRAIL）+およびおよびCD69+天然キラー細胞は、フローサイトメトリー分析によって決定されるように、有意に上昇しました（n = 7、p <0.01）。さらに、RAG-2 - / - γ鎖 - / - マウスに採用されたトレイルナチュラルキラー細胞は、FRBマウスよりも高い割合で断食マウスのTrail+ Natural Killer細胞に変換できることがわかりました。肝臓の天然キラー細胞は、3日間の断食に応じて、高いトレイルを介した抗腫瘍機能も示しました。これらの断食マウスは、肝臓組織で高度に発現した熱ショックタンパク質70（n = 7、p <0.05）であり、ウエスタンブロットによって決定されたため、天然キラー細胞の活性化におけるこのタンパク質の役割を調査しました。50 µg/mLの組換え熱衝撃タンパク質70を使用した肝臓リンパ球の治療により、肝臓天然キラー細胞でのTRAILとCD69の両方のアップレギュレーションが得られました（n = 6、p <0.05）。さらに、断食前に抗熱衝撃タンパク質70モノクローナル抗体をマウスに注入することによるHsp70中和は、軌道発現のダウンレギュレーションをもたらしました（n = 6、p <0.05）。これらの発見は、急性空腹時が、熱ショックタンパク質70のアップレギュレーションにより、腫瘍細胞に対するトレイル媒介天然キラー細胞活性を促進することを示しています。

Acute starvation, which is frequently observed in clinical practice, sometimes augments the cytolytic activity of natural killer cells against neoplastic cells. In this study, we investigated the molecular mechanisms underlying the enhancement of natural killer cell function by fasting in mice. The total number of liver resident natural killer cells in a unit weight of liver tissue obtained from C57BL/6J mice did not change after a 3-day fast, while the proportions of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)+ and CD69+ natural killer cells were significantly elevated (n = 7, p <0.01), as determined by flow cytometric analysis. Furthermore, we found that TRAIL- natural killer cells that were adoptively transferred into Rag-2-/- γ chain-/- mice could convert into TRAIL+ natural killer cells in fasted mice at a higher proportion than in fed mice. Liver natural killer cells also showed high TRAIL-mediated antitumor function in response to 3-day fasting. Since these fasted mice highly expressed heat shock protein 70 (n = 7, p <0.05) in liver tissues, as determined by western blot, the role of this protein in natural killer cell activation was investigated. Treatment of liver lymphocytes with 50 µg/mL of recombinant heat shock protein 70 led to the upregulation of both TRAIL and CD69 in liver natural killer cells (n = 6, p <0.05). In addition, HSP70 neutralization by intraperitoneally injecting an anti- heat shock protein 70 monoclonal antibody into mice prior to fasting led to the downregulation of TRAIL expression (n = 6, p <0.05). These findings indicate that acute fasting enhances TRAIL-mediated liver natural killer cell activity against neoplastic cells through upregulation of heat shock protein 70.