心房組織における活動電位持続時間の光遺伝学対応動的変調：新しい治療アプローチの実現可能性

目的：膜貫通電流を再分極する強度を高めることにより、心臓活動電位（AP）を略す病気は非常に不整脈性です。そのような疾患条件下で心臓の通常のAP持続時間（APD）を回復するために、光遺伝学的ツールを使用できることが提案されています。この研究の目的は、ヒト心房における短いQT症候群（SQTS）の詳細な計算モデルで病理学的に短縮されたAPを延長するための光遺伝学的治療モダリティの有効性を評価し、それを薬物治療と比較することを目的としています。 方法と結果：SQTによって引き起こされるより速い再分極を備えたヒト心房筋細胞モデルを使用しました。光感受性は、ChannelRhodopsin-2（Chr2）の存在を介して刻まれました。単一の細胞と、ヒト左心房（LA）の磁気共鳴画像ベースのモデルでシミュレーションを実施しました。病気の細胞に適切な光学刺激を適用すると、APDが動的に増加し、APを制御するための優れた一致（<1.5 mV偏差）が生成されました。疾患の細胞をAP浸潤薬（クロロキン）で治療することもAPDを増加させましたが、APを制御するための一致は悪化しました（> 5 mV偏差）。LAの理想的な条件下では（均一なCHR2発現細胞分布、光減衰なし）、光遺伝学ベースの治療はクロロキン治療よりも優れていました（APDは87％とコントロールの81％に増加しました）。ただし、不均一なChr2発現細胞分布と光減衰が組み込まれた場合、光遺伝学ベースの治療はあまり効果的ではありませんでした（APDは55％に増加しました）。 結論：この研究は、心房APの形状を変える疾患の光遺伝学に基づく治療の概念実証を示しています。私たちは、そのような治療が実現する前に克服しなければならない光遺伝学的アプローチに固有の重要な実用的な障害を特定しました。

AIMS: Diseases that abbreviate the cardiac action potential (AP) by increasing the strength of repolarizing transmembrane currents are highly arrhythmogenic. It has been proposed that optogenetic tools could be used to restore normal AP duration (APD) in the heart under such disease conditions. This study aims to evaluate the efficacy of an optogenetic treatment modality for prolonging pathologically shortened APs in a detailed computational model of short QT syndrome (SQTS) in the human atria, and compare it to drug treatment. METHODS AND RESULTS: We used a human atrial myocyte model with faster repolarization caused by SQTS; light sensitivity was inscribed via the presence of channelrhodopsin-2 (ChR2). We conducted simulations in single cells and in a magnetic resonance imaging-based model of the human left atrium (LA). Application of an appropriate optical stimulus to a diseased cell dynamically increased APD, producing an excellent match to control AP (<1.5 mV deviation); treatment of a diseased cell with an AP-prolonging drug (chloroquine) also increased APD, but the match to control AP was worse (>5 mV deviation). Under idealized conditions in the LA (uniform ChR2-expressing cell distribution, no light attenuation), optogenetics-based therapy outperformed chloroquine treatment (APD increased to 87% and 81% of control). However, when non-uniform ChR2-expressing cell distribution and light attenuation were incorporated, optogenetics-based treatment was less effective (APD only increased to 55%). CONCLUSION: This study demonstrates proof of concept for optogenetics-based treatment of diseases that alter atrial AP shape. We identified key practical obstacles intrinsic to the optogenetic approach that must be overcome before such treatments can be realized.