C-ABLチロシンキナーゼは、PPAR-GAMMA 2を標的とすることにより脂肪細胞の分化を促進します

脂肪細胞の分化、または脂肪生成は、複雑で高度に調節されたプロセスです。最近のプロテオーム解析では、非受容体チロシンキナーゼアベルソンマウス白血病ウイルス性癌遺伝子（C-ABL）が脂肪生成の推定上の重要な調節因子であると予測していますが、根本的なメカニズムはあいまいなままでした。C-ABLは、マウス3T3-L1前脂肪細胞の分化の初期段階で活性化されることがわかりました。さらに、C-ABL活性は不可欠であり、その阻害は成熟脂肪細胞への分化をブロックしました。C-ABLは、マスター脂肪生成調節因子ペルオキシソーム増殖因子 - アクティベーター受容体ガンマ2（PPARγ2）の発現と活性を直接制御しました。PPARγ2はC-ABLと物理的に関連し、その調節活性化関数1（AF1）ドメイン内の2つのチロシン残基のリン酸化を受けました。このプロセスは、PPARγ2の安定性と脂肪生成を積極的に調節することを実証しました。驚くべきことに、PPARγ2へのC-ABL結合には、表現型がよく研究されている一般的なヒト遺伝子プロリン12アラニン置換（PRO12ALA）多型を持つPRO12残基が必要でした。我々の発見は、脂肪細胞分化におけるC-ABLの重要な役割を確立し、既知のpro12ALA多型の挙動を説明しています。

Adipocyte differentiation, or adipogenesis, is a complex and highly regulated process. A recent proteomic analysis has predicted that the nonreceptor tyrosine kinase Abelson murine leukemia viral oncogene (c-Abl) is a putative key regulator of adipogenesis, but the underlying mechanism remained obscure. We found that c-Abl was activated during the early phase of mouse 3T3-L1 preadipocyte differentiation. Moreover, c-Abl activity was essential and its inhibition blocked differentiation to mature adipocytes. c-Abl directly controlled the expression and activity of the master adipogenic regulator peroxisome proliferator-activator receptor gamma 2 (PPARγ2). PPARγ2 physically associated with c-Abl and underwent phosphorylation on two tyrosine residues within its regulatory activation function 1 (AF1) domain. We demonstrated that this process positively regulates PPARγ2 stability and adipogenesis. Remarkably, c-Abl binding to PPARγ2 required the Pro12 residue that has a phenotypically well-studied common human genetic proline 12 alanine substitution (Pro12Ala) polymorphism. Our findings establish a critical role for c-Abl in adipocyte differentiation and explain the behavior of the known Pro12Ala polymorphism.