オーラノフィンは、酸化ストレスとグルタチオンの枯渇を介して、ヘラ細胞のアポトーシスと壊死を誘導します

チオレドキシン還元酵素の阻害剤であるオーラノフィン（Au）は、既知の抗癌薬です。本研究では、HeLa子宮頸がん細胞に対するAuの抗成長効果を、反応性酸素種（ROS）およびグルタチオン（GSH）のレベルに関連して調べました。Auは、24時間で〜2 µmのIC50でHeLa細胞の成長を阻害しました。この薬剤は、ポリ（ADP ‑リボース）ポリメラーゼの切断とミトコンドリア膜電位の喪失を伴うアポトーシスと壊死を誘導しました。パンカスパーゼ阻害剤であるベンジルオキシカルボニルバルオンアラアスアスフフルオロメチルケトンは、アポトーシス細胞死を防止し、評価されたカスパーゼ阻害剤のそれぞれはAUによって誘発される壊死細胞死を阻害しました。ROSとGSHのレベルに関して、Auは細胞内O2• - HELA細胞で増加し、GSH枯渇を誘導しました。パンカスパーゼ阻害剤は、Au処理されたHeLa細胞のO2• - およびGSH枯渇のレベルを低下させました。抗酸化剤であるN ‑アセチルシステインは、Au処理されたHeLa細胞のアポトーシスと壊死を弱めただけでなく、細胞のO2• - GSH枯渇のレベルも低下させました。対照的に、GSH合成阻害剤であるL ‑ Buthionineスルホキシミンは、Au処理されたHELA細胞における細胞死O2• - およびGSH枯渇を強化しました。結論として、Auは、酸化ストレスの誘導とGSHの枯渇を介して、HELA細胞のアポトーシスと壊死を誘導しました。

Auranofin (Au), an inhibitor of thioredoxin reductase, is a known anti‑cancer drug. In the present study, the anti‑growth effect of Au on HeLa cervical cancer cells was examined in association with levels of reactive oxygen species (ROS) and glutathione (GSH). Au inhibited the growth of HeLa cells with an IC50 of ~2 µM at 24 h. This agent induced apoptosis and necrosis, accompanied by the cleavage of poly (ADP‑ribose) polymerase and loss of mitochondrial membrane potential. The pan‑caspase inhibitor, benzyloxycarbonyl‑Val‑Ala‑Asp‑fluoromethylketone, prevented apoptotic cell death and each of the assessed caspase inhibitors inhibited necrotic cell death induced by Au. With respect to the levels of ROS and GSH, Au increased intracellular O2•- in the HeLa cells and induced GSH depletion. The pan‑caspase inhibitor reduced the levels of O2•- and GSH depletion in Au‑treated HeLa cells. The antioxidant, N‑acetyl cysteine, not only attenuated apoptosis and necrosis in the Au‑treated HeLa cells, but also decreased the levels of O2•- and GSH depletion in the cells. By contrast, L‑buthionine sulfoximine, a GSH synthesis inhibitor, intensified cell death O2•- and GSH depletion in the Au‑treated HeLa cells. In conclusion, Au induced apoptosis and necrosis in HeLa cells via the induction of oxidative stress and the depletion of GSH.