カンナビノイド受容体2の種の違いと、マウスとラットのコカイン自己投与に対する受容体反応

脳の機能的カンナビノイド受容体2（CB2RS）の発見は、神経学的および精神障害の潜在的な新しい治療標的を示唆しています。しかし、実験動物の最近の発見は議論の余地があるように見えます。ここでは、マウスとラットのCb2Rリガンドに対するCb2R mRNAのスプライシングと発現、タンパク質配列、および受容体反応に有意な種の違いがあることを報告します。非常に選択的なCB2RアゴニストであるJWH133の全身投与は、マウスではそうではなく、固定比（FR）の強化のスケジュール（FR）のスケジュールで、大量かつ用量依存的にコカインの自己投与を有意に抑制しました。ただし、補強のプログレッシブ比（PR）のスケジュールでは、JWH133はラットのコカイン自己投与のブレークポイントを大幅に増加させましたが、マウスではそれを減らしました。これらの矛盾する発見の考えられる理由を調査するために、脳のCB2R遺伝子発現と受容体構造を調べました。CB2AおよびCB2B mRNAアイソフォームに加えて、新規ラット特異的CB2CおよびCB2D mRNAアイソフォームを発見しました。in situハイブリダイゼーションRNASCOPEアッセイでは、ラットよりも異なる脳領域やマウスの細胞型でCB2R mRNAのレベルが高いことがわかりました。CB2Rエンコード領域を比較することにより、細胞内C末端に機能的な自己リン酸化部位を含む13アミノ酸残基を切り捨てたマウスCB2R遺伝子の早期停止コドンを観察しました。これらの発見は、CB2R遺伝子と受容体構造のスプライシングと発現の種の違いが、マウスとラットのコカイン自己投与に対するCB2R選択リガンドの異なる効果を部分的に説明する可能性があることを示唆しています。

The discovery of functional cannabinoid receptors 2 (CB2Rs) in brain suggests a potential new therapeutic target for neurological and psychiatric disorders. However, recent findings in experimental animals appear controversial. Here we report that there are significant species differences in CB2R mRNA splicing and expression, protein sequences, and receptor responses to CB2R ligands in mice and rats. Systemic administration of JWH133, a highly selective CB2R agonist, significantly and dose-dependently inhibited intravenous cocaine self-administration under a fixed ratio (FR) schedule of reinforcement in mice, but not in rats. However, under a progressive ratio (PR) schedule of reinforcement, JWH133 significantly increased breakpoint for cocaine self-administration in rats, but decreased it in mice. To explore the possible reasons for these conflicting findings, we examined CB2R gene expression and receptor structure in the brain. We found novel rat-specific CB2C and CB2D mRNA isoforms in addition to CB2A and CB2B mRNA isoforms. In situ hybridization RNAscope assays found higher levels of CB2R mRNA in different brain regions and cell types in mice than in rats. By comparing CB2R-encoding regions, we observed a premature stop codon in the mouse CB2R gene that truncated 13 amino-acid residues including a functional autophosphorylation site in the intracellular C-terminus. These findings suggest that species differences in the splicing and expression of CB2R genes and receptor structures may in part explain the different effects of CB2R-selective ligands on cocaine self-administration in mice and rats.