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肝臓脂肪症は、C型肝炎ウイルス（HCV）に関連する一般的な健康問題であり、肝臓線維症および癌の発症のための重要な危険因子です。脂肪症は、リン脂質の単層に囲まれた中性脂質で構成される脂質液滴（LDS）に蓄積するトリグリセリド（TG）によって引き起こされます。HCVヌクレオカプシドコアは、LDSの表面に局在し、細胞内TG分解を減少させることにより培養細胞およびマウス肝臓の脂肪症を誘導します（脂肪分解）。ここでは、LDSの表面におけるコアが、TG分解の最初のステップにおける重要な脂肪分解酵素であるアディポーズトリグリセリドリパーゼ（ATGL）の活性を妨げることを報告します。ATGL（ - / - ）マウスの肝臓またはマウス胚線維芽細胞のコアを発現すると、野生型マウスのLDSで観察されるようにTG分解はもはや減少しません。コアは脂肪分解を阻害するためにLDSで局在する必要があります。これは、ex vivo TG加水分解がコアでコーティングされた精製LDSで損なわれますが、LDSに自由コアが追加される場合ではないためです。共免疫沈降の実験により、CoreはATGL複合体と直接相互作用しないが、ATGLとその活性化因子CGI-58との相互作用とLDSへの両方のタンパク質の動員を予想外に増加させることが明らかになりました。これらのデータは、HCVコアタンパク質の抗溶解活性を、CGI-58へのATGL結合の変化と、両方のタンパク質とLDSとの関連性の強化とリンクしています。
肝臓脂肪症は、C型肝炎ウイルス（HCV）に関連する一般的な健康問題であり、肝臓線維症および癌の発症のための重要な危険因子です。脂肪症は、リン脂質の単層に囲まれた中性脂質で構成される脂質液滴（LDS）に蓄積するトリグリセリド（TG）によって引き起こされます。HCVヌクレオカプシドコアは、LDSの表面に局在し、細胞内TG分解を減少させることにより培養細胞およびマウス肝臓の脂肪症を誘導します（脂肪分解）。ここでは、LDSの表面におけるコアが、TG分解の最初のステップにおける重要な脂肪分解酵素であるアディポーズトリグリセリドリパーゼ（ATGL）の活性を妨げることを報告します。ATGL（ - / - ）マウスの肝臓またはマウス胚線維芽細胞のコアを発現すると、野生型マウスのLDSで観察されるようにTG分解はもはや減少しません。コアは脂肪分解を阻害するためにLDSで局在する必要があります。これは、ex vivo TG加水分解がコアでコーティングされた精製LDSで損なわれますが、LDSに自由コアが追加される場合ではないためです。共免疫沈降の実験により、CoreはATGL複合体と直接相互作用しないが、ATGLとその活性化因子CGI-58との相互作用とLDSへの両方のタンパク質の動員を予想外に増加させることが明らかになりました。これらのデータは、HCVコアタンパク質の抗溶解活性を、CGI-58へのATGL結合の変化と、両方のタンパク質とLDSとの関連性の強化とリンクしています。
Liver steatosis is a common health problem associated with hepatitis C virus (HCV) and an important risk factor for the development of liver fibrosis and cancer. Steatosis is caused by triglycerides (TG) accumulating in lipid droplets (LDs), cellular organelles composed of neutral lipids surrounded by a monolayer of phospholipids. The HCV nucleocapsid core localizes to the surface of LDs and induces steatosis in cultured cells and mouse livers by decreasing intracellular TG degradation (lipolysis). Here we report that core at the surface of LDs interferes with the activity of adipose triglyceride lipase (ATGL), the key lipolytic enzyme in the first step of TG breakdown. Expressing core in livers or mouse embryonic fibroblasts of ATGL(-/-) mice no longer decreases TG degradation as observed in LDs from wild-type mice, supporting the model that core reduces lipolysis by engaging ATGL. Core must localize at LDs to inhibit lipolysis, as ex vivo TG hydrolysis is impaired in purified LDs coated with core but not when free core is added to LDs. Coimmunoprecipitation experiments revealed that core does not directly interact with the ATGL complex but, unexpectedly, increased the interaction between ATGL and its activator CGI-58 as well as the recruitment of both proteins to LDs. These data link the anti-lipolytic activity of the HCV core protein with altered ATGL binding to CGI-58 and the enhanced association of both proteins with LDs.
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