新たな治療標的としてのGタンパク質共役受容体AタイプAヘテロマー

はじめに：1980年代初頭の受容体受容体相互作用（RRI）の発見は、Gタンパク質共役受容体（GPCR）がモノマーとしてだけでなく、ヘテロマーとしても作動するという証拠を提供しました。これらの統合メカニズムは、認識、Gタンパク質シグナル伝達と選択性、β-アレスチンシグナル伝達への切り替えの観点から、これらの受容体アセンブリの構造と機能に洗練されたダイナミクスを与えます。 カバーされた領域：現在のレビューでは、直接RRIの概念とオリゴマー形成のメカニズムに関する利用可能なデータについて簡単に説明しています。さらに、A型GPCRを含む最良の特徴的なヘテロマーに関する薬理学的データを分析して、特にCNSの疾患に影響を与えるさまざまな疾患の治療の可能性のある標的としてプロファイルを評価します。 専門家の意見：GPCRヘテロマーは、分子医学に大きな影響を与える可能性が高い薬理学の完全に新しい分野を開く可能性があります。いくつかの病理の治療のための新しい薬理学的戦略がすでに提案されています。ただし、病理学における特定されたヘテロ受容体複合体の役割を正確に特徴付けるために、薬理学的特徴を効率的に活用できるヘテロマー固有のリガンドを開発するために、まだいくつかの課題が存在しています。

INTRODUCTION: The discovery of receptor-receptor interactions (RRIs) in the early 1980s provided evidence that G-protein-coupled receptors (GPCRs) operate not only as monomers but also as heteromers, in which integration of the incoming signals takes place already at the plasma membrane level through allosteric RRIs. These integrative mechanisms give sophisticated dynamics to the structure and function of these receptor assemblies in terms of modulation of recognition, G-protein signaling and selectivity and switching to β-arrestin signaling. AREAS COVERED: The present review briefly describes the concept of direct RRI and the available data on the mechanisms of oligomer formation. Further, pharmacological data concerning the best characterized heteromers involving type A GPCRs will be analyzed to evaluate their profile as possible targets for the treatment of various diseases, in particular of impacting diseases of the CNS. EXPERT OPINION: GPCR heteromers have the potential to open a completely new field for pharmacology with likely a major impact in molecular medicine. Novel pharmacological strategies for the treatment of several pathologies have already been proposed. However, several challenges still exist to accurately characterize the role of the identified heteroreceptor complexes in pathology and to develop heteromer-specific ligands capable of efficiently exploiting their pharmacological features.