Piezo1とPiezo2チャネルの相乗効果は、関節軟骨に対する高株の機械感受性をもたらします

二次性関節は、負荷ベアリングと運動に不可欠です。生理学的には、関節軟骨は数百万サイクルの機械的負荷を維持します。軟骨の細胞である軟骨細胞は、機械的負荷に応じて代謝活動を調節します。病理学的機械的ストレスは、不適応性の細胞応答とその後の軟骨変性につながる可能性があります。有害なレベルの株で機能する機械感受性イオンチャネルを識別することにより、軟骨細胞の機械伝導を分解しようとしました。最近同定されたメカニックチャネル、Piezo1およびPiezo2の堅牢な発現を検出しました。Piezo1と-2の有向発現を組み合わせて、単一ピエゾ発現と比較して、機械的に誘導されたCa（2+）シグナルと電流を持続しました。原発性関節軟骨細胞では、原子間力顕微鏡で産生される機械的に誘発されたCa（2+）過渡現象は、ピエゾブロッキングペプチドであるGSMTX4、およびピエゾ2特異的siRNAによって阻害されました。外植片培養損傷モデルで細胞アプローチを補完しました。GSMTX4は、機械的損傷後の軟骨細胞による死亡を減らし、ピエゾを介した軟骨機械伝達を減衰させることにより、軟骨損傷および心的外傷後の変形性関節症を減らすための治療の可能性を示唆しています。

Diarthrodial joints are essential for load bearing and locomotion. Physiologically, articular cartilage sustains millions of cycles of mechanical loading. Chondrocytes, the cells in cartilage, regulate their metabolic activities in response to mechanical loading. Pathological mechanical stress can lead to maladaptive cellular responses and subsequent cartilage degeneration. We sought to deconstruct chondrocyte mechanotransduction by identifying mechanosensitive ion channels functioning at injurious levels of strain. We detected robust expression of the recently identified mechanosensitive channels, PIEZO1 and PIEZO2. Combined directed expression of Piezo1 and -2 sustained potentiated mechanically induced Ca(2+) signals and electrical currents compared with single-Piezo expression. In primary articular chondrocytes, mechanically evoked Ca(2+) transients produced by atomic force microscopy were inhibited by GsMTx4, a PIEZO-blocking peptide, and by Piezo1- or Piezo2-specific siRNA. We complemented the cellular approach with an explant-cartilage injury model. GsMTx4 reduced chondrocyte death after mechanical injury, suggesting a possible therapy for reducing cartilage injury and posttraumatic osteoarthritis by attenuating Piezo-mediated cartilage mechanotransduction of injurious strains.