カスパーゼ-3短いヘアピンRNA：アルミニウム暴露動物モデルの神経変性における潜在的な治療剤

アルツハイマー病（AD）を含む神経変性疾患の発症におけるカスパーゼの役割を支持する豊富な証拠があります。したがって、カスパーゼの活性を調節することは、治療標的と見なされています。しかし、パンカスパーゼ阻害剤を使用したAD療法に関するすべての努力は、制御されていない悪影響のために失敗しています。あるいは、RNA干渉（RNAI）を介したカスパーゼ-3遺伝子の特定のノックダウンは、将来の潜在的な治療戦略として役立つ可能性があります。本研究の目的は、レンチウイルスベクターを介したカスパーゼ-3短いヘアピンRNA（LV-カスパーゼ-3 shRNA）を使用したカスパーゼ-3遺伝子の発現をダウンレギュレートすることです。アルミニウム（AL）によって誘導されるアポトーシスに対するLV-カスパーゼ-3 shRNAの効果は、原発性培養皮質ニューロンで調査され、C57BL/6Jマウスで検証されました。結果は、一次培養ニューロンとAlにさらされたマスの皮質におけるアポトーシスとカスパーゼ-3発現の増加を示しています。さらに、LV-カスパーゼ-3 shRNAは、Alで処理したC57BL/6Jマウスの神経細胞死を減らし、学習と記憶を改善しました。我々の結果は、LV-カスパーゼ-3 shRNAがアルミニウム曝露動物モデルにおける神経変性と認知機能障害を防ぐための潜在的な治療剤であることを示唆しています。この調査結果は、ADの合理的な遺伝子治療戦略を提供します。

There is abundant evidence supporting the role of caspases in the development of neurodegenerative disease, including Alzheimer's disease (AD). Therefore, regulating the activity of caspases has been considered as a therapeutic target. However, all the efforts on AD therapy using pan-caspase inhibitors have failed because of uncontrolled adverse effects. Alternatively, the specific knockdown of caspase-3 gene through RNA interference (RNAi) could serve as a future potential therapeutic strategy. The aim of the present study is to down-regulate the expression of caspase-3 gene using lentiviral vector-mediated caspase-3 short hairpin RNA (LV-Caspase-3 shRNA). The effect of LV-Caspase-3 shRNA on apoptosis induced by aluminum (Al) was investigated in primary cultured cortical neurons and validated in C57BL/6J mice. The results indicated an increase in apoptosis and caspase-3 expression in primary cultured neurons and the cortex ofmice exposed to Al, which could be down-regulated by LV-Caspase-3 shRNA. Furthermore, LV-Caspase-3 shRNA reduced neural cell death and improved learning and memory in C57BL/6J mice treated with Al. Our results suggest that LV-caspase-3 shRNA is a potential therapeutic agent to prevent neurodegeneration and cognitive dysfunction in aluminum- exposed animal models. The findings provide a rational gene therapy strategy for AD.