脳卒中関連のHDAC9遺伝子の欠乏は、7P211での対立遺伝子特異的効果に従ってアテローム性動脈硬化症を減衰させます

背景と目的：最近のゲノムワイド関連研究により、ヒストン脱アセチラーゼ9（HDAC9）遺伝子領域が大血管脳卒中および冠動脈疾患の主要なリスク軌跡として特定されました。ただし、この遺伝子座のバリアントを血管リスクにリンクするメカニズムはあまり理解されていません。この研究では、アテローム性動脈硬化症におけるHDAC9の立候補と方向性を調査し、7p21.1のリスク対立遺伝子とプラーク特性との関連を分析しました。 方法：HDAC9の対立遺伝子依存性発現は、健康なドナーのヒト末梢血単核細胞で分析されました。アテローム性動脈硬化性プラークに対するHDAC9欠乏症の効果は、組織学および免疫組織化学により、18週齢および28週齢のAPOE（ - / - ）マウスで調査されました。さらに、アステロ発現研究からの1858人の被験者の頸動脈内膜摘出術サンプルで、大血管脳卒中の鉛単一ヌクレオチド多型であるRS2107595の詳細なプラーク表現型と遺伝子型を実行しました。 結果：末梢血単核細胞における遺伝子発現研究により、RS2107595のリスク対立遺伝子担体における隣接遺伝子（TWIST1/FERD3L）のmRNAレベルの増加は明らかになりました。HDAC9（+/+）APOE（ - / - ）マウスと比較して、HDAC9（ - / - ）APOE（ - / - ）マウスは、アテローム性動脈硬化性大動脈全体で病変サイズを著しく減少させ、著しく進行した病変全体で病変サイズを減少させました。MAC3陽性マクロファージの割合は、HDAC9（ - / - ）APOE（ - / - ）マウスのプラークで高かったが、これは主に進行性病変の割合が低いためだった。ヒトアテローム硬化性プラークの分析により、RS2107595と特定のプラーク特性との間に関連性が明らかになりませんでした。 結論：我々の結果は、HDAC9が7P21.1の脳卒中および冠動脈疾患リスク軌跡での疾患関連遺伝子を表し、この領域のリスク対立遺伝子がHDAC9発現の増加を通じて効果を媒介することを示唆しています。HDAC9の標的阻害は、アテローム性動脈硬化症を予防するための実行可能な戦略かもしれません。

BACKGROUND AND PURPOSE: Recent genome-wide association studies identified the histone deacetylase 9 (HDAC9) gene region as a major risk locus for large-vessel stroke and coronary artery disease. However, the mechanisms linking variants at this locus to vascular risk are poorly understood. In this study, we investigated the candidacy and directionality of HDAC9 in atherosclerosis and analyzed associations between risk alleles at 7p21.1 and plaque characteristics. METHODS: Allele-dependent expression of HDAC9 was analyzed in human peripheral blood mononuclear cells of healthy donors. Effects of HDAC9 deficiency on atherosclerotic plaques were investigated in 18- and 28-week-old ApoE(-/-) mice by histology and immunohistochemistry. We further performed detailed plaque phenotyping and genotyping of rs2107595, the lead single-nucleotide polymorphism for large-vessel stroke, in carotid endarterectomy samples of 1858 subjects from the Athero-Express study. RESULTS: Gene expression studies in peripheral blood mononuclear cells revealed increased mRNA levels of HDAC9 but not of neighboring genes (TWIST1/FERD3L) in risk allele carriers of rs2107595. Compared with HDAC9(+/+)ApoE(-/-) mice, HDAC9(-/-)ApoE(-/-) mice exhibited markedly reduced lesion sizes throughout atherosclerotic aortas and significantly less advanced lesions. The proportion of Mac3-positive macrophages was higher in plaques from HDAC9(-/-)ApoE(-/-) mice, but this was largely because of a lower proportion of advanced lesions. Analysis of human atherosclerotic plaques revealed no association between rs2107595 and specific plaque characteristics. CONCLUSIONS: Our results suggest that HDAC9 represents the disease-relevant gene at the stroke and coronary artery disease risk locus on 7p21.1, and that risk alleles in this region mediate their effects through increased HDAC9 expression. Targeted inhibition of HDAC9 might be a viable strategy to prevent atherosclerosis.