反応性代謝産物の形成とチロシンキナーゼ阻害剤誘発性肝毒性の管理：文献レビュー

はじめに：既存の臨床的証拠は、多くのチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）が特異な肝毒性に関連していることを示しています。TKIは、毎日の高用量などの薬物誘発性肝障害、p450酵素の基質であり、有意な肝代謝に関与する危険因子を持っています。TKI誘発性肝毒性を克服するためのいくつかの成功した戦略には、次のものがあります。代替用量と肝毒性の治療と予防のためのコルチコステロイドの導入を使用して、同様の作用メカニズムを備えた代替TKIへの切り替え。 カバーされた領域：このレビューは、反応性代謝物の形成と、これがどのように毒性につながるか、およびTKI誘発性肝毒性の現在の臨床管理を強調しています。 専門家の意見：特異な肝毒性エピソードに収束する前に、個々の患者で多くのイベントが発生する必要があります。これらのうち、代謝による反応性中間体の形成は前提条件であると思われます。この重要なイベントには、複雑な化学生物学的相互作用が含まれ、一方では薬物固有の特性が発生の傾向を生み出し、一方で患者の危険因子が反応の個性を決定します。有害事象につながるメカニズムの理解が改善されたため、TKI誘発性肝毒性を予防および治療するためにいくつかの戦略が採用されています。ただし、より大きな集団に推奨される前に、さらなる証拠が必要です。

INTRODUCTION: Existing clinical evidence indicates that many tyrosine kinase inhibitors (TKIs) are associated with idiosyncratic hepatotoxicity. TKIs possess risk factors for developing drug-induced liver injury such as their high daily dose, being substrates of P450 enzyme and being involved in significant hepatic metabolism. Several successful strategies to overcome TKI-induced hepatotoxicity include: switching to an alternative TKI with a similar mechanism of action, using an alternative dose and introduction of corticosteroids for treatment and prevention of hepatotoxicity. AREAS COVERED: This review highlights the formation of reactive metabolites and how this leads to toxicity, as well as the current clinical management of TKI-induced hepatotoxicity. EXPERT OPINION: Numerous events need to occur in an individual patient before converging into an idiosyncratic hepatotoxicity episode. Of these, the formation of a reactive intermediate through metabolism appears to be the prerequisite. This critical event involves an intricate chemico-biological interaction where, on one hand, drug-specific characteristics create the propensity for occurrence and, on the other hand, patient risk factors determine the individuality of response. With improved understanding of the mechanisms leading to adverse events, several strategies are being adopted to prevent and treat TKI-induced hepatotoxicity. However, further evidence is required before they can be recommended to larger populations.