健康な参加者におけるグルコースの共輸送体2阻害剤であるCanagliflozinの薬物動態プロファイルに対するリファンピン、シクロスポリンA、およびプロベネシドの影響

目的：2型糖尿病（T2DM）の治療で承認されたナトリウム - グルコース共輸送体2阻害剤であるCanagliflozinは、ウリジンジホスリン酸 - グルクロノシルトランスフェラーゼ（UGT）1A9およびUGT2B4によって代謝され、P-グリコプロテンのUGT2B4によって代謝されます。（P-gp）。カナグリフロジンの曝露は、これらの経路を誘導または阻害（例えば、UGTのリファンピン）または阻害（例えば、P-gpのシクロスポリンA）を誘導する薬物の同時投与の影響を受ける可能性があります。これら3つの独立した研究（単一中心、オープンラベル、固定シーケンス）の主な目的は、リファンピン（研究1）、プロベネシド（研究2）、およびシクロスポリンA（研究3）の薬物動態に関する影響を評価することでした。健康な参加者のカナグリフロジン。 方法：受け取った参加者。研究1では、カナグリフロジン300 mg（1および10日目）、リファンピン600 mg（4〜12日目）;研究2：Canagliflozin 300 mg（1〜17日目）、1日2回（15〜17日目）2回（1〜17日目）。研究3：カナグリフロジン300 mg（1〜8日目）、シクロスポリンA 400 mg（8日目）。薬物動態は、1日と10日目に事前に指定された間隔で評価されました（研究1）。14日目と17日目（研究2）、および2〜8日目（研究3）。 結果：リファンピンは、最大血漿カナグリフロジン濃度（CMAX）を28％減少させ、曲線下（AUC）の面積を51％減少させました。ProbenecidはCMAXを13％、AUCを21％増加させました。シクロスポリンAはAUCを23％増加させましたが、CMAXには影響しませんでした。 結論：リファンピン、プロベネシド、およびシクロスポリンAとのカナグリフロジンの同時投与は許容されていました。プロベネシドまたはシクロスポリンAについては臨床的に意味のある相互作用は観察されませんでしたが、リファンピンの同時投与はカナグリフロジン血漿濃度をわずかに減少させ、血糖コントロールの適切な監視を必要とする可能性があります。

OBJECTIVE: Canagliflozin, a sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor, approved for the treatment of type-2 diabetes mellitus (T2DM), is metabolized by uridine diphosphate-glucuronosyltransferases (UGT) 1A9 and UGT2B4, and is a substrate of P-glycoprotein (P-gp). Canagliflozin exposures may be affected by coadministration of drugs that induce (e.g., rifampin for UGT) or inhibit (e.g. probenecid for UGT; cyclosporine A for P-gp) these pathways. The primary objective of these three independent studies (single-center, open-label, fixed-sequence) was to evaluate the effects of rifampin (study 1), probenecid (study 2), and cyclosporine A (study 3) on the pharmacokinetics of canagliflozin in healthy participants. METHODS: Participants received; in study 1: canagliflozin 300 mg (days 1 and 10), rifampin 600 mg (days 4-12); study 2: canagliflozin 300 mg (days 1-17), probenecid 500 mg twice daily (days 15-17); and study 3: canagliflozin 300 mg (days 1-8), cyclosporine A 400 mg (day 8). Pharmacokinetics were assessed at prespecified intervals on days 1 and 10 (study 1); on days 14 and 17 (study 2), and on days 2-8 (study 3). RESULTS: Rifampin decreased the maximum plasma canagliflozin concentration (Cmax) by 28% and its area under the curve (AUC) by 51%. Probenecid increased the Cmax by 13% and the AUC by 21%. Cyclosporine A increased the AUC by 23% but did not affect the Cmax. CONCLUSION: Coadministration of canagliflozin with rifampin, probenecid, and cyclosporine A was well-tolerated. No clinically meaningful interactions were observed for probenecid or cyclosporine A, while rifampin coadministration modestly reduced canagliflozin plasma concentrations and could necessitate an appropriate monitoring of glycemic control.