出生前にストレスを受けたマウスの精神病の分子エピジェネティックプロファイルのモデリング

死後の脳研究に基づいて、私たちの包括的なエピジェネティックな仮説は、慢性統合失調症（SZ）は、DNAメチル化/脱メチル化ネットワーク成分間の動的均衡の調節不全と、ガバアギクスおよびグルタマトリック性遺伝子を含むSZ標的遺伝子の発現を含む精神病理学的状態であるということです。SZには自然なコースがあり、前駆相から始まり、青少年や若年成人で発生する最初のエピソード、そして後に成人年にわたって劣化しています。したがって、疾患の各神経発達段階でのエピジェネティックな状態は、慢性SZ患者の死後脳だけで研究することはできませんが、神経発達動物モデルの使用が必要です。私たちは、妊娠中に強調されたダムの子孫におけるSZ脳のエピジェネティックな署名の研究に向けて、研究の焦点を向けました（PRSマウス）。成人PRSマウスには、精神病患者で観察される行動を連想させる行動障害があります。成人PRS脳は、死後慢性SZ患者のように、DNAメチルトランスフェラーゼ1、TETメチルシトシンジオキシゲナーゼ1（TET1）、5-メチルシトシン、および5-ヒドロキシメチルシトシン、およびSZ候補の遺伝子促進因子促進におけるGABAMatergiceの発現の発現におけるAの還元で有意に増加することを特徴としています。PRSマウスでは、SZのエピジェネティックなバイオマーカーの測定は、この疾患の病態生理学をさらに解明し、病気の特定の段階で治療反応を予測することを目的として、特に早期発見と場合によっては早期介入に注意を払うことを目的として、発達のさまざまな段階で評価できます。

Based on postmortem brain studies, our overarching epigenetic hypothesis is that chronic schizophrenia (SZ) is a psychopathological condition involving dysregulation of the dynamic equilibrium among DNA methylation/demethylation network components and the expression of SZ target genes, including GABAergic and glutamatergic genes. SZ has a natural course, starting with a prodromal phase, a first episode that occurs in adolescents or in young adults, and later deterioration over the adult years. Hence, the epigenetic status at each neurodevelopmental stage of the disease cannot be studied just in postmortem brain of chronic SZ patients, but requires the use of neurodevelopmental animal models. We have directed the focus of our research toward studying the epigenetic signature of the SZ brain in the offspring of dams stressed during pregnancy (PRS mice). Adult PRS mice have behavioral deficits reminiscent of behaviors observed in psychotic patients. The adult PRS brain, like that of postmortem chronic SZ patients, is characterized by a significant increase in DNA methyltransferase 1, Tet methylcytosine dioxygenase 1 (TET1), 5-methylcytosine, and 5-hydroxymethylcytosine at SZ candidate gene promoters and a reduction in the expression of glutamatergic and GABAergic genes. In PRS mice, measurements of epigenetic biomarkers for SZ can be assessed at different stages of development with the goal of further elucidating the pathophysiology of this disease and predicting treatment responses at specific stages of the illness, with particular attention to early detection and possibly early intervention.