生体段階の生理学的ベースの薬物動態（PBPK）モデルの種外挿。

生体内動物研究の有用な代替品を提供するには、生体異物化学物質の用量反応評価のためのin vitroアッセイを使用する必要があります。生物学的に透過性のある制限内の培地および標的組織に濃度を使用する必要があります。これらの濃度を決定することは複雑な問題であり、これは生理学的にベースの薬物動態（PBPK）モデルをin vitroからin vivo外挿（IVive）パラダイムに適用することで促進できます。このパラダイムを評価するためのモデル化学として、in vivoおよびin vitro胚性毒性の定義されたメトリックを備えたユビキタス化学物質であるエタノール（ETOH）を使用しました。ラットの一連のライフステージPBPKモデルはマウスに拡張され、非妊娠および妊娠中の成人マウスの経口、腹腔内、および静脈内経路からのin vivo血液ETOH濃度（BEC）で適切に予測されるシミュレーションをもたらしました。次に、モデルを非妊娠および妊娠中の人間に外挿し、2倍以内にBECデータを複製しました。次に、げっ歯類モデルを使用して、げっ歯類および全胚培養胚性毒性データ（神経チューブ閉鎖欠陥、形態学的変化）のためにIviveを実施しました。ETOH消費が胎児に関連する場合、最初の6〜8週間（事前認識期間）または中期から標的妊娠期間など、発達毒性の感受性の重要な窓の間に、妊娠中の女性の暴露シナリオのために2番目のアイビブが実施されました。アルコールスペクトル障害。ヒト胚性幹細胞研究からのデータの組み込みにより、妊婦のin vitro濃度ともっともらしい暴露範囲とのモデルがサポートする結合が生じました。この取り組みは、in vitro胚性毒性研究に関連するin vivo組織濃度を推定するために、多種種PBPKモデルの使用に関連する利点と課題を示しています。

To provide useful alternatives to in vivo animal studies, in vitro assays for dose-response assessments of xenobiotic chemicals must use concentrations in media and target tissues that are within biologically-plausible limits. Determining these concentrations is a complex matter, which can be facilitated by applying physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) models in an in vitro to in vivo extrapolation (IVIVE) paradigm. We used ethanol (EtOH), a ubiquitous chemical with defined metrics for in vivo and in vitro embryotoxicity, as a model chemical to evaluate this paradigm. A published series of life-stage PBPK models for rats was extended to mice, yielding simulations that adequately predicted in vivo blood EtOH concentrations (BECs) from oral, intraperitoneal, and intravenous routes in nonpregnant and pregnant adult mice. The models were then extrapolated to nonpregnant and pregnant humans, replicating BEC data within a factor of two. The rodent models were then used to conduct IVIVEs for rodent and whole-embryo culture embryotoxicity data (neural tube closure defects, morphological changes). A second IVIVE was conducted for exposure scenarios in pregnant women during critical windows of susceptibility for developmental toxicity, such as the first 6-to-8 weeks (prerecognition period) or mid-to-late pregnancy period, when EtOH consumption is associated with fetal alcohol spectrum disorders. Incorporation of data from human embryonic stem cell studies led to a model-supported linkage of in vitro concentrations with plausible exposure ranges for pregnant women. This effort demonstrates benefits and challenges associated with use of multispecies PBPK models to estimate in vivo tissue concentrations associated with in vitro embryotoxicity studies.