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無効：アデノ関連ウイルス（AAV）遺伝子送達システムの臨床的有用性は、リポタンパク質リパーゼ欠乏症の治療のためのAAV血清型1（AAV1）ベクターの調節承認によって検証されています。しかし、既存の抗体からの中和は、AAVの伝達効率に有害です。したがって、AAV抗原部位のマッピングと中和エスケープベクターのエンジニアリングは、臨床効果を改善するために重要です。4つのAAVモノクローナル抗体フラグメント複合体、AAV1-ADK1A、AAV1-ADK1B、AAV5-ADK5A、およびAAV5-ADK5Bの構造を報告します。擬似原子モデリングは、ADK1Aエピトープを、2倍と5倍の軸（2/5倍の壁）での沈殿の間の壁の間の壁の間の壁の間の壁（2/5倍の壁）の間の壁の間の壁に重複するADK1BおよびADK5Aエピトープ（2/5倍の壁）を囲むADK1BおよびADK5AエピトープにADK1Aエピトープをマッピングしました。ADK5Bエピトープは、3倍の突起の5倍の軸向上壁と、カプシドの2/5倍の壁の部分に及びます。AAV1やAAV5を含む構造的アプローチを通じて、以前に異なるAAV血清型に対して解明された6つの抗原部位と組み合わされて、この研究では、3倍のプロトリュージョンと2/5倍の壁に1つは2つの一般的なAAVエピトープを特定しました。これらのエピトープは、AAV血清型の間に最も高い配列と構造の多様性を持つ領域と一致し、受容体の認識と形質導入表現型を決定する領域に対応します。重要なことに、これらの場所は、自律的なパルボウイルスについて報告された2つの支配的なエピトープと重複しています。したがって、アミノ酸配列のみではなく、パルボウイルスの抗原部位は、特定の感染機能を可能にするために進化した構造的特徴によって決定されるようです。 重要性：アデノ関連ウイルス（AAV）は、in vivo治療遺伝子送達の有望なベクターであり、20年以上の激しい研究が治療効果を報告する多くの成功したヒト臨床試験で実現しました。ただし、集団の大部分は既存のAAV CapSID抗体を有しているため、臨床試験またはベクターの再配備から除外する必要があります。このレポートは、AAVの抗原構造を、具体的には、人間の状況と同様に「ポリクローナル」反応性の写真を得るための継続的な取り組みを表しています。これは、クリオエレクトロン顕微鏡と画像の再構築によって決定される4つのAAV抗体複合体の構造を説明し、現在臨床試験中の2つのベクターであるAAV1とAAV5について、マッピングされたエピトープの数をそれぞれ4と3に増やします。提示された結果は、この非常に有望なベクター送達システムの最適化に残っている重要な課題を克服するために、抗原脱出ベクターを生成するために不可欠な情報を提供します。
無効：アデノ関連ウイルス（AAV）遺伝子送達システムの臨床的有用性は、リポタンパク質リパーゼ欠乏症の治療のためのAAV血清型1（AAV1）ベクターの調節承認によって検証されています。しかし、既存の抗体からの中和は、AAVの伝達効率に有害です。したがって、AAV抗原部位のマッピングと中和エスケープベクターのエンジニアリングは、臨床効果を改善するために重要です。4つのAAVモノクローナル抗体フラグメント複合体、AAV1-ADK1A、AAV1-ADK1B、AAV5-ADK5A、およびAAV5-ADK5Bの構造を報告します。擬似原子モデリングは、ADK1Aエピトープを、2倍と5倍の軸（2/5倍の壁）での沈殿の間の壁の間の壁の間の壁の間の壁（2/5倍の壁）の間の壁の間の壁に重複するADK1BおよびADK5Aエピトープ（2/5倍の壁）を囲むADK1BおよびADK5AエピトープにADK1Aエピトープをマッピングしました。ADK5Bエピトープは、3倍の突起の5倍の軸向上壁と、カプシドの2/5倍の壁の部分に及びます。AAV1やAAV5を含む構造的アプローチを通じて、以前に異なるAAV血清型に対して解明された6つの抗原部位と組み合わされて、この研究では、3倍のプロトリュージョンと2/5倍の壁に1つは2つの一般的なAAVエピトープを特定しました。これらのエピトープは、AAV血清型の間に最も高い配列と構造の多様性を持つ領域と一致し、受容体の認識と形質導入表現型を決定する領域に対応します。重要なことに、これらの場所は、自律的なパルボウイルスについて報告された2つの支配的なエピトープと重複しています。したがって、アミノ酸配列のみではなく、パルボウイルスの抗原部位は、特定の感染機能を可能にするために進化した構造的特徴によって決定されるようです。 重要性：アデノ関連ウイルス（AAV）は、in vivo治療遺伝子送達の有望なベクターであり、20年以上の激しい研究が治療効果を報告する多くの成功したヒト臨床試験で実現しました。ただし、集団の大部分は既存のAAV CapSID抗体を有しているため、臨床試験またはベクターの再配備から除外する必要があります。このレポートは、AAVの抗原構造を、具体的には、人間の状況と同様に「ポリクローナル」反応性の写真を得るための継続的な取り組みを表しています。これは、クリオエレクトロン顕微鏡と画像の再構築によって決定される4つのAAV抗体複合体の構造を説明し、現在臨床試験中の2つのベクターであるAAV1とAAV5について、マッピングされたエピトープの数をそれぞれ4と3に増やします。提示された結果は、この非常に有望なベクター送達システムの最適化に残っている重要な課題を克服するために、抗原脱出ベクターを生成するために不可欠な情報を提供します。
UNLABELLED: The clinical utility of the adeno-associated virus (AAV) gene delivery system has been validated by the regulatory approval of an AAV serotype 1 (AAV1) vector for the treatment of lipoprotein lipase deficiency. However, neutralization from preexisting antibodies is detrimental to AAV transduction efficiency. Hence, mapping of AAV antigenic sites and engineering of neutralization-escaping vectors are important for improving clinical efficacy. We report the structures of four AAV-monoclonal antibody fragment complexes, AAV1-ADK1a, AAV1-ADK1b, AAV5-ADK5a, and AAV5-ADK5b, determined by cryo-electron microscopy and image reconstruction to a resolution of ∼11 to 12 Å. Pseudoatomic modeling mapped the ADK1a epitope to the protrusions surrounding the icosahedral 3-fold axis and the ADK1b and ADK5a epitopes, which overlap, to the wall between depressions at the 2- and 5-fold axes (2/5-fold wall), and the ADK5b epitope spans both the 5-fold axis-facing wall of the 3-fold protrusion and portions of the 2/5-fold wall of the capsid. Combined with the six antigenic sites previously elucidated for different AAV serotypes through structural approaches, including AAV1 and AAV5, this study identified two common AAV epitopes: one on the 3-fold protrusions and one on the 2/5-fold wall. These epitopes coincide with regions with the highest sequence and structure diversity between AAV serotypes and correspond to regions determining receptor recognition and transduction phenotypes. Significantly, these locations overlap the two dominant epitopes reported for autonomous parvoviruses. Thus, rather than the amino acid sequence alone, the antigenic sites of parvoviruses appear to be dictated by structural features evolved to enable specific infectious functions. IMPORTANCE: The adeno-associated viruses (AAVs) are promising vectors for in vivo therapeutic gene delivery, with more than 20 years of intense research now realized in a number of successful human clinical trials that report therapeutic efficacy. However, a large percentage of the population has preexisting AAV capsid antibodies and therefore must be excluded from clinical trials or vector readministration. This report represents our continuing efforts to understand the antigenic structure of the AAVs, specifically, to obtain a picture of "polyclonal" reactivity as is the situation in humans. It describes the structures of four AAV-antibody complexes determined by cryo-electron microscopy and image reconstruction, increasing the number of mapped epitopes to four and three, respectively, for AAV1 and AAV5, two vectors currently in clinical trials. The results presented provide information essential for generating antigenic escape vectors to overcome a critical challenge remaining in the optimization of this highly promising vector delivery system.
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