P53タンパク質媒介MAPキナーゼホスファターゼ3（MKP-3）のアップレギュレーションは、細胞外シグナル調節キナーゼ1/2（ERK1/2）の脱リン酸化を通じて細胞老化表現型の確立に寄与します。

成長停止は、細胞老化の重要な特徴の1つです。現在、老化関連の逮捕された表現型の確立に関与する正確なメカニズムはまだ不完全に理解されています。ERK1/2は、細胞の成長と増殖を制御する主要なキナーゼの1つであることを考えると、ERK1/2の可能性のある意味を調べました。正常なラット上皮細胞をエトポシドに曝露すると、細胞サイズの拡大、平坦化された細胞体、細胞増殖の減少、β-ガラクトシダーゼ活性の向上、およびp53およびp21の上昇によって症状が発生しました。老化細胞は、成長因子誘導細胞の増殖に対する鈍い反応を示しました。これには、ERK1/2の活性化が障害がありました。さらなる分析により、老化細胞がマイトジェン活性化タンパク質ホスファターゼ3（MKP-3、サイトゾルERK1/2ターゲットホスファターゼ）の有意に高いレベルを発現し、ピフィスリン-αを伴う腫瘍抑制P53の転写活性をブロックすることで抑制されたことが明らかになりました。特定の阻害剤またはsiRNAによるMKP-3活性の阻害は、基底ERK1/2リン酸化を促進し、細胞増殖を促進しました。成長停止におけるその役割とは別に、ERK1/2の障害は、酸化剤誘発細胞損傷に対する老化細胞の耐性にも寄与しました。したがって、これらの結果は、MKP-3のp53を介したアップレギュレーションが、脱リン酸化ERK1/2を介した老化細胞表現型の確立に寄与していることを示しています。ERK1/2活性化の障害は、p53が細胞の老化を制御する重要なメカニズムである可能性があります。

Growth arrest is one of the essential features of cellular senescence. At present, the precise mechanisms responsible for the establishment of the senescence-associated arrested phenotype are still incompletely understood. Given that ERK1/2 is one of the major kinases controlling cell growth and proliferation, we examined the possible implication of ERK1/2. Exposure of normal rat epithelial cells to etoposide caused cellular senescence, as manifested by enlarged cell size, a flattened cell body, reduced cell proliferation, enhanced β-galactosidase activity, and elevated p53 and p21. Senescent cells displayed a blunted response to growth factor-induced cell proliferation, which was preceded by impaired ERK1/2 activation. Further analysis revealed that senescent cells expressed a significantly higher level of mitogen-activated protein phosphatase 3 (MKP-3, a cytosolic ERK1/2-targeted phosphatase), which was suppressed by blocking the transcriptional activity of the tumor suppressor p53 with pifithrin-α. Inhibition of MKP-3 activity with a specific inhibitor or siRNA enhanced basal ERK1/2 phosphorylation and promoted cell proliferation. Apart from its role in growth arrest, impairment of ERK1/2 also contributed to the resistance of senescent cells to oxidant-elicited cell injury. These results therefore indicate that p53-mediated up-regulation of MKP-3 contributes to the establishment of the senescent cellular phenotype through dephosphorylating ERK1/2. Impairment of ERK1/2 activation could be an important mechanism by which p53 controls cellular senescence.