コルチコステロイドによる日生副腎皮質刺激物の分泌の阻害が、I型コルチコステロンプロリング受容体を介して媒介される薬理学的証拠

これらの研究は、副腎セクトミング化されたラットのACTH分泌に対するコルチコステロン（B）の効果を媒介するコルチコステロイド受容体タイプを薬理学的に決定するために実施されました。副腎摘出術の時点で若い雄ラットを治療する効果を比較し、今後5日間でB、デキサメタゾン（DEX）、またはアルドステロン（ALDO）で、血漿レベルを0.2〜30 nmの範囲の濃度に上昇させる用量で比較しました。。血漿ACTH、コルチコステロイド結合グロブリン（CBG）、および胸腺の重量は朝または夕方に測定され、これらのステロイド感受性エンドポイントは、Bの循環濃度（合計B-CBG結合B）、総DEX、総DEXに関連していました。および総アルド。ACTHの阻害の場合、3つのステロイドの効力のランク順序は、午前中のALDOよりも大きいDexよりも大きかった（推定IC50、0.7 +/- 0.1、2.3 +/- 0.5、および4.9 +/- 1.6それぞれb、dex、およびaldoのnm）。朝と夕方の間にステロイドの有効性の右への有意なシフトがありました（夕方の推定IC50、BおよびDEXで達成された濃度でALDOで3.9 +/- 0.2および9.3 +/- 0.8 nm; ALDOは効果がありませんでした）。有効性の右方向のシフトは、ACTH分泌への概要の増加に起因する可能性があります。ACTH上のBとDEXの効力のランク順序と、これらのステロイドで達成された定常状態のIC50値とin vitroのタイプI受容体で決定されたKD値との間の一致は、コルチコステロイドによる基礎日中ACTHのフィードバック制御を強く示唆しています。I型、B摂取受容体との関連によって媒介されます。対照的に、DexはCBGのBよりも3倍強力で（それぞれ推定IC50、1.5 nm、および4.5 nm）、胸腺の重量により効果的である傾向があり、これらの末梢標的に対するコルチコステロイドの効果は、これらの末梢標的に対する効果が媒介されることを示唆しています。II型グルココルチコイド受容体を備えたステロイド。ALDOはDexまたはBと燃料を供給していたため、これらのACTHに対する阻害効果は変化しませんでした。これは、ALDOがin vivoでこれらのタイプI、B症受容体を妨げないことを示唆しています。視床下部のI型コルチコステロイド受容体の証拠はほとんどない場合、これらの結果は、基礎朝と夕方のACTH分泌のコルチコステロイドフィードバック阻害の大部分が、麻痺性ニューロンの活性によって無作法に媒介されることを強く示唆しています。

These studies were performed to determine pharmacologically the corticosteroid receptor type that mediates the effects of corticosterone (B) on ACTH secretion in adrenalectomized rats. We have compared the effects of treating young male rats at the time of adrenalectomy and throughout the next 5 days with B, dexamethasone (DEX), or aldosterone (ALDO) in doses that elevated plasma levels to concentrations in the range between 0.2-30 nM. Plasma ACTH, corticosteroid-binding globulin (CBG), and thymus weight were measured in the morning or evening, and these steroid-sensitive end points were related to the circulating concentrations of B (total B - CBG-bound B), total DEX, and total ALDO. For the inhibition of ACTH the rank order of potency of the three steroids was B greater than DEX greater than or equal to ALDO in the morning (estimated IC50, 0.7 +/- 0.1, 2.3 +/- 0.5, and 4.9 +/- 1.6 nM for B, DEX, and ALDO, respectively). There was a significant shift to the right in steroid efficacy between morning and evening (estimated IC50 in the evening, 3.9 +/- 0.2 and 9.3 +/- 0.8 nM for B and DEX; ALDO at the concentrations achieved was ineffective). The rightward shift in efficacy may result from the circadian increase in drive to ACTH secretion. The rank order of potency for B and DEX on ACTH and the agreement between the steady state IC50 values achieved for these steroids and the Kd values determined for B and DEX with type I receptors in vitro strongly suggest that feedback control of basal diurnal ACTH by corticosteroids is mediated by association with type I, B-preferring receptors. By contrast, DEX was 3 times more potent than B on CBG (estimated IC50, 1.5 and 4.5 nM, respectively) and tended to be more effective on thymus weight, suggesting that the effects of corticosteroids on these peripheral targets are mediated by association of the steroids with type II glucocorticoid receptors. ALDO coinfused with DEX or B did not alter the inhibitory effects of these on ACTH, suggesting that ALDO does not interfere with these type I, B-preferring receptors in vivo. Because there is little if any evidence for type I corticosteroid receptors in the hypothalamus, these results strongly suggest that the majority of corticosteroid feedback inhibition of basal morning and evening ACTH secretion is mediated transynaptically by the activity of extra-hypothalamic neurons.