多能性幹細胞から配偶子を作る -- 非常に小さな胚様幹細胞の有望な役割

自分の実の子供が欲しいという衝動は、人生におけるあらゆる欲望に優先します。多能性幹細胞（胚性 ES および人工多能性 iPS 幹細胞）を含む配偶子を取得するには、いくつかのオプションが使用されています。生殖腺幹細胞 (精原細胞 SSC、卵巣 OSC 幹細胞)、骨髄、間葉細胞、胎児の皮膚。しかし、この分野は、分化のための非効率的な既存のプロトコル、広範な in vitro 操作に伴うエピジェネティックおよび遺伝的変化、さらには倫理/規制上の制約など、大きな課題を抱えています。マウス ES 細胞および iPS 細胞を使用すると、この分野で大きな飛躍が起こり、最初に胚盤葉上細胞様細胞に分化し、次に始原生殖細胞様細胞に分化しました。これらはさらなる発達により、精子、卵母細胞、そして生きた子孫を生み出しました（関連する遺伝的問題を抱えていました）。多能性幹細胞を始原生殖細胞 (PGC) に分化させることが依然として大きなボトルネックであることは明らかです。このような背景に対して、我々は、非常に小さな胚様幹細胞（VSEL）と呼ばれる多能性幹細胞の新しい集団が、自家配偶子の代替の潜在的な供給源として機能する可能性があることを提案します。これらの細胞は実際に成体哺乳動物の卵巣で生き残るPGCであることを念頭に置いてください。そして精巣。VSEL と PGC は両方とも多能性であり、Igf2-H19 や KCNQ1p57 などの親にインプリントされた遺伝子座のエピジェネティックな修飾により比較的静止しており、Stella、Fragilis、Mvh、Dppa2、Dppa4、Sall4、Blimp1 などのいくつかのマーカーと機能的受容体を共有しています。VSEL は、精巣の精細管の基底膜および卵巣表面上皮に局在しています。マウス、ウサギ、ヒツジ、マーモセットおよびヒト（閉経期女性および早発卵巣不全患者）の卵巣幹細胞は、追加の成長因子を必要とせずに、インビトロで卵母細胞様構造に自発的に分化します。したがって、自家配偶子を取得するためのより実用的な選択肢は多能性 VSEL である可能性があり、それらを in vivo で操作できれば、in vitro 培養に関連する既存の倫理的およびエピジェネティック/遺伝的懸念も最小限に抑えられる可能性があります。腫瘍性不妊の分野は大きな変化を迎える可能性があり、がん患者の妊孕性を温存するために配偶子および生殖腺組織を凍結保存する既存の戦略は改訂する必要があるだろう。しかし、科学界はまず生殖腺内のVSELについての合意に達し、それからその可能性の活用に向けて取り組む必要がある。

The urge to have one's own biological child supersedes any desire in life. Several options have been used to obtain gametes including pluripotent stem cells (embryonic ES and induced pluripotent iPS stem cells); gonadal stem cells (spermatogonial SSCs, ovarian OSCs stem cells), bone marrow, mesenchymal cells and fetal skin. However, the field poses a huge challenge including inefficient existing protocols for differentiation, epigenetic and genetic changes associated with extensive in vitro manipulation and also ethical/regulatory constraints. A tremendous leap in the field occurred using mouse ES and iPS cells wherein they were first differentiated into epiblast-like cells and then primordial germ cell-like cells. These on further development produced sperm, oocytes and live offspring (had associated genetic problems). Evidently differentiating pluripotent stem cells into primordial germ cells (PGCs) remains a major bottleneck. Against this backdrop, we propose that a novel population of pluripotent stem cells termed very small embryonic-like stem cells (VSELs) may serve as an alternative, potential source of autologus gametes, keeping in mind that they are indeed PGCs surviving in adult mammalian ovaries and testes. Both VSELs and PGCs are pluripotent, relatively quiescent because of epigenetic modifications of parentally imprinted genes loci like Igf2-H19 and KCNQ1p57, share several markers like Stella, Fragilis, Mvh, Dppa2, Dppa4, Sall4, Blimp1 and functional receptors. VSELs are localized in the basement membrane of seminiferous tubules in testis and in the ovary surface epithelium. Ovarian stem cells from mouse, rabbit, sheep, marmoset and humans (menopausal women and those with premature ovarian failure) spontaneously differentiate into oocyte-like structures in vitro with no additional requirement of growth factors. Thus a more pragmatic option to obtain autologus gametes may be the pluripotent VSELs and if we could manipulate them in vivo - existing ethical and epigenetic/genetic concerns associated with in vitro culture may also be minimized. The field of oncofertility may undergo a sea-change and existing strategies of cryopreservation of gametes and gonadal tissue for fertility preservation in cancer patients will necessitate a revision. However, first the scientific community needs to arrive at a consensus about VSELs in the gonads and then work towards exploiting their potential.