新規DNA損傷耐性遺伝子の同定は、ヌクレオフォスミンによるトランスレーションDNA合成の調節を明らかにします

細胞は、トランスレオンDNA合成（TLS）を介して複製遮断病変に対処します。TLSは、病変全体で複製する低忠実度DNAポリメラーゼによって実行され、それにより、点変異の増加を犠牲にしてゲノム不安定性を防ぎます。ここでは、哺乳類TLS遺伝子の2段階siRNAベースの機能スクリーンを実行し、17の検証されたTLS遺伝子を識別します。遺伝子の1つであるNPM1は、急性骨髄性白血病（AML）で頻繁に変異しています。NPM1（Nucleophosmin）は、DNAポリメラーゼ-η（Polη）の触媒コアとの相互作用を介してTLSを調節し、NPM1欠乏がPolηのプロテアソーム分解によりTLS欠陥を引き起こすことを示しています。さらに、AML患者の約30％にNPM1誤局在を引き起こす一般的なNPM1C+変異は、Polηの過度の分解をもたらします。これらの結果は、主要なTLSレギュレーターとしてのNPM1の役割を確立し、NPM1の変異を患っているAML患者のより良い予後のメカニズムを示唆しています。

Cells cope with replication-blocking lesions via translesion DNA synthesis (TLS). TLS is carried out by low-fidelity DNA polymerases that replicate across lesions, thereby preventing genome instability at the cost of increased point mutations. Here we perform a two-stage siRNA-based functional screen for mammalian TLS genes and identify 17 validated TLS genes. One of the genes, NPM1, is frequently mutated in acute myeloid leukaemia (AML). We show that NPM1 (nucleophosmin) regulates TLS via interaction with the catalytic core of DNA polymerase-η (polη), and that NPM1 deficiency causes a TLS defect due to proteasomal degradation of polη. Moreover, the prevalent NPM1c+ mutation that causes NPM1 mislocalization in ~30% of AML patients results in excessive degradation of polη. These results establish the role of NPM1 as a key TLS regulator, and suggest a mechanism for the better prognosis of AML patients carrying mutations in NPM1.