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大うつ病障害（MDD）は、世界中の人々の広い断面に影響を与える衰弱性疾患です。うつ病に対する現在の治療法は適切ではなく、より効果的な治療のためにかなりの満たされていないニーズがあります。ドーパミンは、MDDの未治療症状の1つであるandhoniaの産生を含む、うつ病において重要な役割を果たすことが示されています。ドーパミン輸送体を含む3人のモノアミン輸送体すべてに作用する薬物は、より効果的な抗うつ薬活性を提供するはずであると仮定されています。これにより、新規ピランベースの分子であり、3つのモノアミントランスポーターすべてと相互作用するトリプル再取り込み阻害剤D-473の開発につながりました。HEK-293細胞で発現したクローン化されたヒト輸送体におけるモノアミン摂取阻害活性（それぞれ、DAT、SERT、およびNETの場合は70.4、9.18および39.7）は、この薬物のトリプル再再取り込み阻害プロファイルを好むセロトニンを示しています。薬物D-473は、良好な脳の浸透を示し、口腔投与下でのラットの強制水泳テストで効果的な活性を生み出しました。最適な有効性の用量では、運動の活性化は生じませんでした。微小透析実験により、D-473の全身投与が、背側外側線条体（DLS）および内側前頭前野（MPFC）領域で3つのモノアミンDA、5-HT、およびNEの細胞外レベルが上昇し、すべてのin vivo閉塞ですべてのin vivo浸水を示すことを実証しました。D-473による3人のモノアミントランスポーター。したがって、D-473の現在の生物学的データは、分子の強力な抗うつ薬活性を示しています。
大うつ病障害（MDD）は、世界中の人々の広い断面に影響を与える衰弱性疾患です。うつ病に対する現在の治療法は適切ではなく、より効果的な治療のためにかなりの満たされていないニーズがあります。ドーパミンは、MDDの未治療症状の1つであるandhoniaの産生を含む、うつ病において重要な役割を果たすことが示されています。ドーパミン輸送体を含む3人のモノアミン輸送体すべてに作用する薬物は、より効果的な抗うつ薬活性を提供するはずであると仮定されています。これにより、新規ピランベースの分子であり、3つのモノアミントランスポーターすべてと相互作用するトリプル再取り込み阻害剤D-473の開発につながりました。HEK-293細胞で発現したクローン化されたヒト輸送体におけるモノアミン摂取阻害活性（それぞれ、DAT、SERT、およびNETの場合は70.4、9.18および39.7）は、この薬物のトリプル再再取り込み阻害プロファイルを好むセロトニンを示しています。薬物D-473は、良好な脳の浸透を示し、口腔投与下でのラットの強制水泳テストで効果的な活性を生み出しました。最適な有効性の用量では、運動の活性化は生じませんでした。微小透析実験により、D-473の全身投与が、背側外側線条体（DLS）および内側前頭前野（MPFC）領域で3つのモノアミンDA、5-HT、およびNEの細胞外レベルが上昇し、すべてのin vivo閉塞ですべてのin vivo浸水を示すことを実証しました。D-473による3人のモノアミントランスポーター。したがって、D-473の現在の生物学的データは、分子の強力な抗うつ薬活性を示しています。
Major depressive disorder (MDD) is a debilitating disease affecting a wide cross section of people around the world. The current therapy for depression is less than adequate and there is a considerable unmet need for more efficacious treatment. Dopamine has been shown to play a significant role in depression including production of anhedonia which has been one of the untreated symptoms in MDD. It has been hypothesized that drugs acting at all three monoamine transporters including dopamine transporter should provide more efficacious antidepressants activity. This has led to the development of triple reuptake inhibitor D-473 which is a novel pyran based molecule and interacts with all three monoamine transporters. The monoamine uptake inhibition activity in the cloned human transporters expressed in HEK-293 cells (70.4, 9.18 and 39.7 for DAT, SERT and NET, respectively) indicates a serotonin preferring triple reuptake inhibition profile for this drug. The drug D-473 exhibited good brain penetration and produced efficacious activity in rat forced swim test under oral administration. The optimal efficacy dose did not produce any locomotor activation. Microdialysis experiment demonstrated that systemic administration of D-473 elevated extracellular level of the three monoamines DA, 5-HT, and NE efficaciously in the dorsal lateral striatum (DLS) and the medial prefrontal cortex (mPFC) area, indicating in vivo blockade of all three monoamine transporters by D-473. Thus, the current biological data from D-473 indicate potent antidepressant activity of the molecule.
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