CACO-2モデルの可溶性化合物の透過性データを生成するための溶解度の系統的評価

ここで提示された研究は、溶解度を高める溶解度のパネルを特定し、利用して、溶解度が低い化合物のヒト結腸癌（CACO-2）システムのフラックスデータの生成を可能にしました。溶解度増強賦形剤アセトアミド（DMA）1％V/V、ポリエチレングリコール（PEG）400 1％V/V、ポビドン1％W/V、ポロキサマー188 2.5％w/v、およびウサギのインテリア測定値の測定値測定値の測定値としての溶解ルシファーイエロー（ly）透過。さらに、これらの賦形剤は、ジゴキシン、高（プロプラノロール）または低透過性（アテノロール）化合物の透過性のP糖タンパク質（P-gp）媒介双方向輸送に影響しませんでした。このアプローチは、溶けやすいツール化合物、アタザナビル（ポロキサマー188 2.5％w/v）およびシクロスポリンA（BSA 4％w/v）を使用してさらに検証され、CACO-2データは普通の患者であるために生成されたCACO-2データを使用して生成されることができなかったBSA 4％w/vの新しい化学物質（NCE）BMS-Aにも適用されました（NCE）ソリューション（HBSS）。ポロキサマー188 2.5％w/vアタザナビルの溶解度の増加は8倍以上増加しますが、BSA 4％w/vは、シクロスポリンAおよびBMS-Aの溶解度を> 2-4倍に増加させ、透過性を可能にし、CACO-2モデルを備えた透過性を可能にします。結論として、ポロキサマー188 2.5％w/vやBSA 4％w/vなどの賦形剤をHBSSに添加すると、溶解性化合物の溶解度が大幅に改善され、輸送体を介した流出を調節せずに回復が強化され、CACO-2アッセイの適用可能性が溶解性化合物の適用性を拡大することができます。

The study presented here identified and utilized a panel of solubility enhancing excipients to enable the generation of flux data in the Human colon carcinoma (Caco-2) system for compounds with poor solubility. Solubility enhancing excipients Dimethyl acetamide (DMA) 1 % v/v, polyethylene glycol (PEG) 400 1% v/v, povidone 1% w/v, poloxamer 188 2.5% w/v and bovine serum albumin (BSA) 4% w/v did not compromise Caco-2 monolayer integrity as assessed by trans-epithelial resistance measurement (TEER) and Lucifer yellow (LY) permeation. Further, these excipients did not affect P-glycoprotein (P-gp) mediated bidirectional transport of digoxin, permeabilities of high (propranolol) or low permeability (atenolol) compounds, and were found to be inert to Breast cancer resistant protein (BCRP) mediated transport of cladribine. This approach was validated further using poorly soluble tool compounds, atazanavir (poloxamer 188 2.5% w/v) and cyclosporine A (BSA 4% w/v) and also applied to new chemical entity (NCE) BMS-A in BSA 4% w/v, for which Caco-2 data could not be generated using the traditional methodology due to poor solubility (<1 µM) in conventional Hanks balanced salt solution (HBSS). Poloxamer 188 2.5% w/v increased solubility of atazanavir by >8 fold whereas BSA 4% w/v increased the solubility of cyclosporine A and BMS-A by >2-4 fold thereby enabling permeability as well as efflux liability estimation in the Caco-2 model with reasonable recovery values. To conclude, addition of excipients such as poloxamer 188 2.5% w/v and BSA 4% w/v to HBSS leads to a significant improvement in the solubility of the poorly soluble compounds resulting in enhanced recoveries without modulating transporter-mediated efflux, expanding the applicability of Caco-2 assays to poorly soluble compounds.