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バルプロ酸（VA）は、てんかんと痙攣の治療に広く使用されている枝鎖脂肪酸です。最近の研究では、VAが片頭痛、双極性障害、およびアルツハイマー病などの他の疾患の治療にも使用できることが示されています。しかし、VAによる臨床治療は、肝毒性、骨髄抑制、および高アンモン血症脳症を引き起こす可能性があります。バルプロ酸も既知のヒト催奇形です。VAとその主要な代謝物の潜在的な細胞毒性効果である2-プロピル4-ペンテノ酸（4-ene VA）のため、VA血漿濃度は、深刻な副作用を避けるためにVAの臨床応用中に綿密に監視する必要があります。この研究は、20μLの低い量でVAを検出する際の感度を高め、ヒト血漿中の代謝産物を検出するための誘導体化志向の戦略を開発しました。マイクロスケールの液液抽出（MLLE）およびマイクロスケール誘導体化の後、VAおよび4-ene VAは、マトリックス支援レーザー脱脱着イオン化の時間式質量分析（MALDI-TOF MS）によって定量化されました。線形範囲は、Vaで10〜1000μm、4-ene Vaで5-500μmでした。VAおよび4-ene VAの日中および日中分析で得られたすべての相対標準偏差（RSD）および相対誤差（RE）値は8％未満でした。VAおよびその代謝物誘導体の構造は、タンデム質量分析（MS/MS）と組み合わせたNano Ultra Performance Liquid Chromatographic System（NANOUPLC）によってさらに同定されました。VAによって誘導されるタンパク質修飾は、nanouplc-MS/MSによっても識別可能であるため、これらの修飾はVAの臨床応用中の毒性反応の有用な生物学的指標である可能性があります。
バルプロ酸（VA）は、てんかんと痙攣の治療に広く使用されている枝鎖脂肪酸です。最近の研究では、VAが片頭痛、双極性障害、およびアルツハイマー病などの他の疾患の治療にも使用できることが示されています。しかし、VAによる臨床治療は、肝毒性、骨髄抑制、および高アンモン血症脳症を引き起こす可能性があります。バルプロ酸も既知のヒト催奇形です。VAとその主要な代謝物の潜在的な細胞毒性効果である2-プロピル4-ペンテノ酸（4-ene VA）のため、VA血漿濃度は、深刻な副作用を避けるためにVAの臨床応用中に綿密に監視する必要があります。この研究は、20μLの低い量でVAを検出する際の感度を高め、ヒト血漿中の代謝産物を検出するための誘導体化志向の戦略を開発しました。マイクロスケールの液液抽出（MLLE）およびマイクロスケール誘導体化の後、VAおよび4-ene VAは、マトリックス支援レーザー脱脱着イオン化の時間式質量分析（MALDI-TOF MS）によって定量化されました。線形範囲は、Vaで10〜1000μm、4-ene Vaで5-500μmでした。VAおよび4-ene VAの日中および日中分析で得られたすべての相対標準偏差（RSD）および相対誤差（RE）値は8％未満でした。VAおよびその代謝物誘導体の構造は、タンデム質量分析（MS/MS）と組み合わせたNano Ultra Performance Liquid Chromatographic System（NANOUPLC）によってさらに同定されました。VAによって誘導されるタンパク質修飾は、nanouplc-MS/MSによっても識別可能であるため、これらの修飾はVAの臨床応用中の毒性反応の有用な生物学的指標である可能性があります。
Valproic acid (VA) is a branch chain fatty acid that is widely used to treat epilepsy and convulsion. Recent studies show that VA can also be used to treat migraine headaches, bipolar disorder, and other diseases such as Alzheimer disease. However, clinical treatment with VA may cause hepatotoxicity, bone marrow suppression, and hyperammonemic encephalopathy. Valproic acid is also a known human teratogen. Because of the potential cytotoxic effects of VA and its major metabolite, 2-propyl 4-pentenoic acid (4-ene VA), VA plasma concentrations must be closely monitored during clinical applications of VA in order to avoid severe side effects. This study developed a derivatization oriented strategy for increasing sensitivity in detecting VA in quantities as low as 20μL and its metabolites in human plasma. After micro-scale liquid-liquid extraction (MLLE) and micro-scale derivatization, VA and 4-ene VA were quantitated by matrix-assisted laser desorption ionization time-of-flight mass spectrometry (MALDI-TOF MS). The linear ranges were 10-1000μM for VA and 5-500μM for 4-ene VA. All relative standard deviation (RSD) and relative error (RE) values obtained in intra- and inter-day analyses of VA and 4-ene VA were below 8%. The structures of VA and its metabolite derivatives were further identified by nano ultra performance liquid chromatographic system (nanoUPLC) coupled with tandem mass spectrometry (MS/MS). Since protein modifications induced by VA were also identifiable by nanoUPLC-MS/MS, these modifications may be useful biological indicators of a toxic reaction during clinical applications of VA.
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