マクロファージにおけるNF-κBシグナル伝達とNLRP3インフラマソームの活性化の抑制は、天然化合物フラキシネロンによる実験的マウス大腸炎の改善の原因です

炎症性腸疾患（IBD）は、世界中の何百万人もの人々に影響を与えます。この疾患の病因は不確実ですが、蓄積する証拠は、活性化された粘膜免疫系の重要な役割を示しています。本研究では、IBDを模倣する動物モデルであるマウスの硫酸ナトリウム（DSS）誘発性大腸炎に対する天然化合物フラキシネロンの効果を調べました。フラキシネローンによる治療は、マウスの体重減少と下痢を有意に減少させ、疾患の巨視的および顕微鏡的徴候を緩和しました。さらに、ミエロペルオキシダーゼとアルカリホスファターゼの活性は著しく抑制されましたが、フラキシネロン治療後の大腸炎組織ではグルタチオンのレベルが増加しました。この化合物は、濃度依存的にインターロイキン（IL）-1β、IL-6、IL-18、腫瘍壊死因子（TNF）-αの結腸レベルを低下させました。実験的大腸炎を伴うマウスにおけるフラキシネロンのこれらの効果は、CD11b（+）マクロファージ浸潤の阻害に起因していました。結腸内のマクロファージ関連分子のmRNAレベルは、細胞間接着分子1（ICAM1）、血管細胞接着分子1（VCAM1）、誘導性一酸化窒素合成酵素（INOS）およびシクロオキシゲナーゼ-2（COX2）を含む、誘導性抑制にも顕著な抑制された後、フラキシネロン治療。in vitroアッセイの結果は、フラキシネロンがリポ多糖（LPS）誘発性一酸化窒素（NO）、IL-1β、IL-18の産生を有意に減少させ、THP-1細胞とマウスの原発性腹膜マクロファージの両方におけるINOSの活性を著しく減少させることを示しました。。これらの効果の原因となるメカニズムは、NF-κBシグナル伝達およびNLRP3インフラマソームの活性化におけるフラキシネロンの阻害役割に起因していました。全体として、我々の結果は、結腸炎症の治療における新しい薬物候補としてのフラキシネローンをサポートしています。

Inflammatory bowel disease (IBD) affects millions of people worldwide. Although the etiology of this disease is uncertain, accumulating evidence indicates a key role for the activated mucosal immune system. In the present study, we examined the effects of the natural compound fraxinellone on dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis in mice, an animal model that mimics IBD. Treatment with fraxinellone significantly reduced weight loss and diarrhea in mice and alleviated the macroscopic and microscopic signs of the disease. In addition, the activities of myeloperoxidase and alkaline phosphatase were markedly suppressed, while the levels of glutathione were increased in colitis tissues following fraxinellone treatment. This compound also decreased the colonic levels of interleukin (IL)-1β, IL-6, IL-18 and tumor necrosis factor (TNF)-α in a concentration-dependent manner. These effects of fraxinellone in mice with experimental colitis were attributed to its inhibition of CD11b(+) macrophage infiltration. The mRNA levels of macrophage-related molecules in the colon, including intercellular adhesion molecule 1 (ICAM1), vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM1), inducible nitric oxide synthase (iNOS) and cyclooxygenase-2 (COX2), were also markedly inhibited following fraxinellone treatment. The results from in vitro assays showed that fraxinellone significantly reduced lipopolysaccharide (LPS)-induced production of nitric oxide (NO), IL-1β and IL-18 as well as the activity of iNOS in both THP-1 cells and mouse primary peritoneal macrophages. The mechanisms responsible for these effects were attributed to the inhibitory role of fraxinellone in NF-κB signaling and NLRP3 inflammasome activation. Overall, our results support fraxinellone as a novel drug candidate in the treatment of colonic inflammation.