ヒト胎児肝臓におけるグリブリド代謝のためのCYP3A7の識別

グリブリドは、一般的に妊娠糖尿病の治療のために処方されています。しかし、グリブリドへの胎児への曝露はよく理解されておらず、子供の健康に短期的および長期的な結果をもたらす可能性があります。グリブリドは胎盤を越えることができます。期間中の胎児濃度は、母体レベルにほぼ匹敵します。グリブリドが胎児で代謝されているかどうか、そしてどのようなメカニズムがまだ決定されていないかによって。この研究では、CYP3A等酵素によるグリブリド枯渇の運動パラメーターを決定しました。妊娠の第1期または初期に収集されたヒト胎児肝臓組織による特徴づけられたグリブリド代謝。ヒト胎児肝臓のグリブリド代謝の原因となる主要な酵素を特定しました。CYP3A4は、グリブリドに対して最も高い代謝能力を持ち、続いてCYP3A7とCYP3A5（Clint、U = 37.1、13.0、および8.7ml/min/nmol P450）がそれに続きました）。M5は、CYP3A7およびヒト胎児肝臓ミクロソーム（HFLM）によって生成された主要な代謝物であり、相対存在量は約96％でした。M5は、CYP3A4、CYP3A5、および成体肝臓ミクロソームによって生成された支配的な代謝物でもありました。ただし、M1-M4も存在し、最大15％の相対存在量がありました。HFLMSのCYP3A7タンパク質レベルは、グリブリドクリント、16α-OH DHEA層、および4'-OHミダゾラム形成と高度に相関していました。同様に、グリブリドクリントは16α-OH DHEA層と非常に相関していた。胎児の人口統計、CYP3A5およびCYP3A7遺伝子型は、CYP3A7タンパク質レベルまたはグリブリドクリントを変化させませんでした。これらの結果は、ヒト胎児肝臓がグリブリドを主にM5に代謝し、CYP3A7がヒト胎児肝臓のグリブリド代謝の原因となる主要な酵素であることを示しています。

Glyburide is commonly prescribed for the treatment of gestational diabetes mellitus; however, fetal exposure to glyburide is not well understood and may have short- and long-term consequences for the health of the child. Glyburide can cross the placenta; fetal concentrations at term are nearly comparable to maternal levels. Whether or not glyburide is metabolized in the fetus and by what mechanisms has yet to be determined. In this study, we determined the kinetic parameters for glyburide depletion by CYP3A isoenzymes; characterized glyburide metabolism by human fetal liver tissues collected during the first or early second trimester of pregnancy; and identified the major enzyme responsible for glyburide metabolism in human fetal livers. CYP3A4 had the highest metabolic capacity towards glyburide, followed by CYP3A7 and CYP3A5 (Clint,u=37.1, 13.0, and 8.7ml/min/nmol P450, respectively). M5 was the predominant metabolite generated by CYP3A7 and human fetal liver microsomes (HFLMs) with approximately 96% relative abundance. M5 was also the dominant metabolite generated by CYP3A4, CYP3A5, and adult liver microsomes; however, M1-M4 were also present, with up to 15% relative abundance. CYP3A7 protein levels in HFLMs were highly correlated with glyburide Clint, 16α-OH DHEA formation, and 4'-OH midazolam formation. Likewise, glyburide Clint was highly correlated with 16α-OH DHEA formation. Fetal demographics as well as CYP3A5 and CYP3A7 genotype did not alter CYP3A7 protein levels or glyburide Clint. These results indicate that human fetal livers metabolize glyburide predominantly to M5 and that CYP3A7 is the major enzyme responsible for glyburide metabolism in human fetal livers.