インターフェロン-γは、ヒト結腸上皮細胞およびマウス樹状細胞におけるトリプトファン選択アミノ酸輸送体を誘導します

IDO1は、免疫抑制およびトリプトファン誘発性酵素インドールミン2,3-ジオキシゲナーゼ-1（IDO1）をコードし、インターフェロン-γ（IFN-γ）の標的です。樹状細胞およびマクロファージにおけるIDO1を介したトリプトファン異化は、T細胞増殖を停止し、それによりIDO1の免疫抑制機能の分子基盤を提供します。IDO1発現細胞へのトリプトファンの侵入がIFN-γによって制御されているかどうかは不明です。ここでは、ヒト結腸上皮細胞株（CCD841）とマウスの樹状細胞株（DC2.4）を使用して、IDO1を誘導するIFN-γもIDO1への基質の可用性を促進するためにトリプトファントランスポーターを誘導するという仮説をテストしました。IFN-γで治療すると、IDO1 mRNAが著しく増加し、両方の細胞株でトリプトファン摂取が同時に増加しました。誘導摂取システムは、CCD841細胞で36±3μM、DC2.4細胞で0.5±0.1μmのミカエリス定数を備えたトリプトファンと飽和状態で選択的でした。IFN-γおよび誘導輸送システムのトリプトファン選択性による誘導は、他のすべてのアミノ酸の生理学的濃度の存在下でも実証可能でした。IDO1の異化最終産物であるキヌレニンは、アリール炭化水素受容体（AHR）のアゴニストとしてのシグナル伝達分子であるため、AHRシグナル伝達がトリプトファン選択トランスポーターを誘導するかどうかを調べました。キヌレニンおよび他のAHRアゴニストによる細胞の治療により、トリプトファンの摂取が増加しました。現在の研究は、IFN-γがIDO1とトリプトファン選択輸送体を協調的に誘導して、IDO1発現細胞のトリプトファン枯渇を最大化すること、およびプロセスがキヌレニンAHRシグナル伝達を介した陽性フィードバックメカニズムを伴うことを示しています。

IDO1, which encodes the immunosuppressive and tryptophan-catabolizing enzyme indoleamine 2,3-dioxygenase-1 (IDO1), is a target for interferon-γ (IFN-γ). IDO1-mediated tryptophan catabolism in dendritic cells and macrophages arrests T cell proliferation, thereby providing a molecular basis for the immunosuppressive function of IDO1. Whether the entry of tryptophan into IDO1-expressing cells is also regulated by IFN-γ is not known. Here we used a human colonic epithelial cell line (CCD841) and a mouse dendritic cell line (DC2.4) to test the hypothesis that IFN-γ, which induces IDO1, also induces a tryptophan transporter to promote substrate availability to IDO1. Upon treatment with IFN-γ, there was a marked increase in IDO1 mRNA and a concomitant increase in tryptophan uptake in both cell lines. The induced uptake system was selective for tryptophan and saturable with a Michaelis constant of 36±3 μM in CCD841 cells and 0.5±0.1 μM in DC2.4 cells. The induction by IFN-γ and the tryptophan-selectivity of the induced transport system were demonstrable even in the presence of physiologic concentrations of all other amino acids. Since kynurenine, the catabolic end product of IDO1, is a signaling molecule as an agonist for the aryl hydrocarbon receptor (AhR), we examined if AhR signaling induces the tryptophan-selective transporter. Treatment of the cells with kynurenine and other AhR agonists increased tryptophan uptake. The present studies demonstrate that IFN-γ coordinately induces IDO1 and a tryptophan-selective transporter to maximize tryptophan depletion in IDO1-expressing cells and that the process involves a positive feedback mechanism via kynurenine-AhR signaling.