先天性スクラーゼ - イソマルターゼ欠乏症：一般的なイヌイットの創設者変異の同定

背景：先天性スクラーゼ - イソマルターゼ欠乏症は、小児の慢性下痢のまれな遺伝的原因です。この状態の人々は、ショ糖やイソマルトースを含むDiおよびオリゴ糖の消化に必要な腸の褐色全次酵素を欠いており、吸収不良を引き起こします。この状態は、いくつかのイヌイット集団で非常に一般的であることが知られていますが（約5％-10％）、これの遺伝的基盤は説明されていません。私たちは、イヌイット集団における先天性スクラーゼ - イソマルターゼ欠乏症の一般的な突然変異を特定しようとしました。 方法：重度の発酵性下痢と繁栄の失敗を患った先天性スクラーゼイソマルターゼ欠乏症の単一のイヌイット発端で、スクラーゼ - イソマルターゼ遺伝子SIを配列決定しました。次に、カナダ北極圏のさまざまな地域からのさらに128の匿名化されたイヌイットコントロールを遺伝子型にして、可能性のある創設者効果を評価しました。 結果：発端者では、機能性タンパク質産物が完全に存在しないと予測される、斬新なホモ接合フレームシフト変異（p.gly92leufs*8）を特定しました。この変化は、イヌイットコントロールの間で非常に一般的であり、観察された対立遺伝子頻度は17.2％（95％信頼区間[CI] 12.6％-21.8％）でした。この単一の創設者対立遺伝子に基づいて、イヌイットの人々における先天性スクラーゼイソマルターゼ欠乏症の予測丈夫なワインバーグの有病率は3.0％（95％CI 1.4％-4.5％）であり、これは以前の推定値に匹敵します。 解釈：INUITの人々の間の先天性スクラーゼ - イソマルタゼ欠乏症の高い有病率の原因であることが、一般的な突然変異Si C.273_274DELAGが発見されました。この対立遺伝子の標的変異検査は、慢性下痢患者のこの状態を診断するための単純で低侵襲の手段を提供するはずです。

BACKGROUND: Congenital sucrase-isomaltase deficiency is a rare hereditary cause of chronic diarrhea in children. People with this condition lack the intestinal brush-border enzyme required for digestion of di- and oligosaccharides, including sucrose and isomaltose, leading to malabsorption. Although the condition is known to be highly prevalent (about 5%-10%) in several Inuit populations, the genetic basis for this has not been described. We sought to identify a common mutation for congenital sucrase-isomaltase deficiency in the Inuit population. METHODS: We sequenced the sucrase-isomaltase gene, SI, in a single Inuit proband with congenital sucrase-isomaltase deficiency who had severe fermentative diarrhea and failure to thrive. We then genotyped a further 128 anonymized Inuit controls from a variety of locales in the Canadian Arctic to assess for a possible founder effect. RESULTS: In the proband, we identified a novel, homozygous frameshift mutation, c.273_274delAG (p.Gly92Leufs*8), predicted to result in complete absence of a functional protein product. This change was very common among the Inuit controls, with an observed allele frequency of 17.2% (95% confidence interval [CI] 12.6%-21.8%). The predicted Hardy-Weinberg prevalence of congenital sucrase-isomaltase deficiency in Inuit people, based on this single founder allele, is 3.0% (95% CI 1.4%-4.5%), which is comparable with previous estimates. INTERPRETATION: We found a common mutation, SI c.273_274delAG, to be responsible for the high prevalence of congenital sucrase-isomaltase deficiency among Inuit people. Targeted mutation testing for this allele should afford a simple and minimally invasive means of diagnosing this condition in Inuit patients with chronic diarrhea.