発作性非キンシン剤ジスキネシス（PNKD）の家族：ミトコンドリア機能障害の証拠

はじめに：発作性非キンシン剤ジスキネジア（PNKD）は、突然の不随意運動の攻撃を特徴とするまれな運動障害です。家族性PNKDは、染色体2Q35上の筋線維形成調節因子1（MR-1）遺伝子の変異によって引き起こされる常染色体優性特性です。3つの異なる変異が報告されています。それらはすべて、アイソフォームLおよびSに共通するN末端領域に存在します。これは、ミトコンドリアへの正しい細胞内局在化に必要なミトコンドリアターゲティングシーケンスをコードすることが示唆されています。 方法：PNKDの影響を受けた同じ家族の4人の患者について報告します。皮膚線維芽細胞を使用して、酸素消費を分析し、アゴニスト刺激後のミトコンドリアマトリックスカルシウム応答を測定しました。Mitotrackerベースの視覚化は、ミトコンドリアネットワークの断片化を評価するためにも使用されました。 結果：発作性の動きは2人の患者ではジストニックであり、他の患者ではジストニック/コレオル形でした。3つのケースでは、症状は1つの手足で始まり、その後一般化されましたが、1つのケースは焦点のままでした。3人は、人生の最初の2年以内に非常に早い発症でした。エピソードの頻度は、1日2回から年間3回の範囲の大きな変動性を示しましたが、攻撃の期間は2分から1,5時間の範囲で、常に突然発症して終了して完全に回復しました。罹患したすべての被験者は、ヘテロ接合CをMR-1にTに置換し、N末端領域にALA9VALアミノ酸変化を引き起こしました。酸素消費量の大幅な減少とカルシウムの恒常性の変化は、コントロールと比較して変異線維芽細胞で発見されましたが、ミトコンドリアネットワークでは違いは検出されませんでした。 結論：変異体線維芽細胞で得られた酸素消費量の減少と変化したカルシウム恒常性に関するデータは、PNKDのミトコンドリア機能障害の生理学的条件での最初の証拠です。

INTRODUCTION: Paroxysmal nonkinesigenic dyskinesia (PNKD) is a rare movement disorder characterized by sudden attacks of involuntary movements. Familial PNKD is an autosomal dominant trait, caused by mutations in the myofibrillogenesis regulator 1 (MR-1) gene on chromosome 2q35. Three different mutations have been described; all of them reside in the N-terminal region common to isoforms L and S, that has been suggested to code for a mitochondrial targeting sequence, necessary for the correct sub-cellular localization of the protein into mitochondria. METHODS: We report on four patients of the same family, affected by PNKD. Skin fibroblasts were used to analysed oxygen consumption and to measure mitochondrial matrix calcium response after agonist stimulation. Mitotracker-based visualization was also used to assess fragmentation of the mitochondrial network. RESULTS: the paroxysmal movements were dystonic in two patients and dystonic/choreiform in the other ones; in three cases the symptoms started in one limb and then generalized, while in one case remained focal. Three had a very early onset, within the first two years of life. The frequency of episodes showed a great variability, ranging from 2 times a day to 3 times a year, while the duration of the attacks ranged from 2 min to 1,5 h, always with sudden onset and end and complete recover in between. All affected subjects harbored a heterozygous C to T substitution in MR-1, causing an Ala9Val amino acid change in the N-terminal region. A significant reduction of oxygen consumption and altered calcium homeostasis were found in mutant fibroblasts compared to controls, while no difference was detected in mitochondrial network. CONCLUSIONS: The data on reduced oxygen consumption and altered calcium homeostasis obtained on mutant fibroblasts are the first evidences, in physiological conditions, of a mitochondrial dysfunction in PNKD.